آداپالن

بعد ازمعرفی ترتینوئین به عنوان درمان موضعی و موفق آکنه، دانشمندان بخش R&D شرکتهای داروسازی و محققان بالینی تحقیقات گسترده ای را برای کشف داروهای جدیدی که بتوانند اثر بخشی مشابه و عوارض جانبی کمتر، ازجمله تحریک کمتر پوست، داشته باشند را آغازکردند. تلاشهای شرکت GALDERMA در این جهت سرانجام منجر به کشف آداپالن گردید که یک مشتق نفتوئیک اسید با خاصیت رتینوئیدی است . آداپالن به صورت ژل موضعی %۱/۰ درسال ۱۹۹۵ بعد از ۱۰ سال تحقیقات پایه، کارآزمایی های پیش بالینی و بالینی وارد بازار دارویی شد. به نظر می رسید که آداپالن همان خواصی که درفرایند توسعه آن پیش بینی شده بود را ارائه می کرد: اثر بخشی مشابه ترتینوئین و عوارض جانبی و تحریک کنندگی بسیار کمتر ازآن.

با موفقیت هایی که آداپالن به دست آورد تلاش برای معرفی فرمولاسیون های جدید داروئی به صورت تک دارو یا ترکیب با سایر داروها انجام گرفته و در حال حاضر نیز در جریان است. بعد از دریافت مجوزFDA  برای آداپالن %۱/۰ به صورت فرمولاسیونهای ژل، کرم و محلول، در سال ۲۰۰۷ ژل %۳/۰ آداپالن و در سال ۲۰۰۸ ژل ترکیبی حاوی آداپالن %۱/۰ وبنزوئیل پراکسید %۵/۲ مجوز FDA را برای عرضه در بازار داروئی آمریکا به دست آوردند.

– شیمی

آداپالن مشتق صناعی نفتوئیک اسید با فعالیت رتینوئیدی است که درسال ۱۹۸۶ سنتز شد. نام شیمیائی آن ۶-[۳-(۱-آدامانتیل)-۴-متوکسی فنیل[-۲-نفتوئیک اسید است. این ماده جامدی سفید رنگ، محلول درTHF، بسیار کم محلول در اتانول و عملا نامحلول در آب است . فرمول بسته ملکولی آن C۲۸H۲۸O۳، جرم ملکولی آن ۵۲/۴۱۲ و ساختمان ملکولی آن در شکل ۱ نشان داده شده است.

آداپالن به نسل سوم رتینوئیدها تعلق دارد، ولی از نظر خواص فیزیولوژیک شباهت های زیادی به ترتینوئین (از نسل اول رتینوئیدها ) دارد، با این حال از نظر خواص بیولوژیک و فیزیکوشیمیائی تفاوت هائی با آن دارد. ضمن اینکه پایداری شیمیایی (پایداری در برابر نور و اکسیداسیون )، rigidity ولیپوفیلی بیشتر از ترتینوئین دارد.(۵۹)

adapalene

– پایداری شیمیایی آداپالن

اولین گام در تکامل تدریجی آداپالن،  تلاش در فهم این نکته بود که چرا ترتینوئین این قدر تحریک کننده است . “هانس شافر ” از شرکت GALDERMA این نظریه را مطرح کرد که پتانسیل تحریک کنندگی ترتینوئین نتیجه ناپایداری این ملکول است .

ملکول ترتینوئین دارای پیوندهای دوگانه متعدد است که پتانسیل بالایی برای شکست دارند. در مطالعات بالینی صورت گرفته مشاهده شد که محصولات مختلف حاصل از تجزیه ترتینوئین عوارض جانبی شامل قرمزی، سوزش و خشکی پوست را ایجاد می کنند. در مطالعات آزمایشگاهی نیز نشان داده شده است که ترتینوئین توسط عوامل مختلف تجزیه می شود . هنگامی که ترتینوئین در معرض نور مستقیم خورشید قرار می گیرد ۶۰ تا ۸۰ درصد مقدار اولیه آن طی ۲۴ ساعت تجزیه می شود.

یک ماده اکسید کننده مثل بنزوئیل پراکسید که عموما توسط بیماران مبتلا به آکنه استفاده میشود طی ۴ ساعت تا ۸۰ درصد ترتینوئین را تخریب می کند و تقریبا طی ۲۴ ساعت موجب تخریب کامل ترتینوئین می شود.

تحقیقات برای یافتن ملکولی پایدارتر و با قابلیت تولید اثرات درمانی مشابه ترتینوئین منجر به سنتز آداپالن شد. جایگزینی زنجیره پیوندهای دوگانه ناپایدار موجود در ترتینوئین با حلقه آروماتیک نفتوئیک اسید، باعث افزایش پایداری ملکولی آداپالن در حضور نور و اکسیژن شد. هنگامی که این ماده در معرض نور مستقیم یا بنزوئیل پراکسید قرار گرفت طی ۷۲ ساعت اصلا دچار تخریب و تجزیه نشد.

این تغییر و افزودن آدامانتان به پیکره ملکول موجب افزایش لیپوفیلی آداپالن نسبت به ترتینوئین شده است که این مزیت را برای دارو به همراه دارد که به غلظت های بالاتری در واحد پیلوسباسه دست می یابد.

– فارما کولوژی آداپالن

– بر هم کنش با گیرنده های رتینوئیک اسید

آدا پالن  بر خلاف ترتینوئین به پروتئین های سیتوزولی متصل شونده به رتینوئیک اسید (CRABRs) متصل نمی شود، اما به طور انتخابی به گیرنده های هسته ای رتینوئیک اسید (RARs) متصل می شود و می تواند بیان ژنها را در کراتینوسیت های انسانی تعدیل کند . از این رو این ماده می تواند تکثیر و تمایز این سلولها که بازیگران کلیدی در تکامل ضایعات آکنه هستند را تعدیل کند .

آداپالن به طور قوی به آمینو اسیدهای اختصاصی در جایگاه اتصال گیرنده های RAR متصل میشود  و این کمپلکس دارو- گیرنده با یک نوع مختلف از ملکول گیرنده به نام  گیرنده X رتینوئیک اسید ((RXR بر هم کنش می کند. کمپلکس RAR-آداپالن و RXR می تواند در مکان های اختصاصی به DNA متصل شود. این فرایند منجر به تنظیم ماشین رونویسی و در نهایت باعث تغییراتی در سنتز پروتئین ها می شود که می تواند تکثیر و تمایز سلولی را تحت تاثیر قرار دهد . به طور کلی تمام رتینوئیدها می توانند فنوتیپ سلولها را تغییر دهند.

ثابت های تفکیک (Kd) آداپالن برای alpha- RAR، RAR-beta،RAR-gama و  RXR-alpha با استفاده از گیرنده های نو ترکیبی انسانی ایجاد شده توسط آلوده سازی سلولهای COS-7  با پلاسمیدهای کد کننده این گیرنده ها مورد ارزیابی قرارگرفت. عصاره حاصل از هسته سلول های مذکور برای آداپالن و یک رتینوئیک اسید استاندارد به نام CD367-[۳H] جهت رقابت برای  اتصال با این گیرنده ها مورد آزمایش قرار گرفت. مقادیر Kd آداپالن و رتینوئیک اسید برای RAR ها وRXR   درجدول ۱ به نمایش در آمده است:

جدول 1

همان طور که دیده می شود رتینوئیک اسید تمایل تقریبا مساوی برای هر سه زیر گونه گیرنده های RAR   دارد، اما آداپالن تمایل بسیار کم برای RAR-alpha (در حدود ۱۰ برابر کمتر ) و تمایل قوی برای اتصال به گیرنده های RAR-gama و  RAR-betaدارد. ازآنجا که RAR-beta به طورعمده در درم و RAR-alpha و RAR-gama عمدتا در اپی درم یافت می شوند و از آنجا که RAR-beta درکراتینوسیت های انسانی یافت نمی شود، اثر آداپالن بر روی سلولهای اصلی اپی درم به طور عمده به علت اثر روی  RAR-gama می باشد.

– فعالیت آداپالن بر روی تمایز سلولی و بافتها

اثر آداپالن بر تمایز سلولی در in vitro روی سلول های F۹ یا کراتینوسیت های طبیعی انسان (NHK) در محیط کشت و در مدل باز سازی شده پوست بررسی شد. سلولهای کارسینومای جنینی F۹ موشی درحضور رتینوئیدها به سلولهای اندودرم تمایز می یابند. این تغییر فنوتیپی با ترشح فعال کننده پلاسمینوژن بافتی به داخل محیط کشت همراه است. این ماده به عنوان یک شاخص برای اندازه گیری کمی اثرات بیولوژیک رتینوئیدها استفاده می شود. در آزمایش تمایز سلولهای F۹ آداپالن فعال تر از ترتینوئین (حدود  پنج برابر قوی تر) عمل کرد و نشان داد که یک تنظیم کننده (modulator) خوب تمایز سلولی است (جدول ۲). تیمار کردن سلولهای NHK با رتینوئید ها بیان چندین شاخص تمایز از جمله KERATIN 10، LORICRIN، INVOLUCRIN، FILAGGRIN و ترانس گلوتامیناز مرتبط با غشاء پلاسمائی ((TG1 را مهار می کند. سطح بیان mRNA این ترکیبات به وسیله  روش RT-PCR مورد مطالعه قرار گرفته است. برای مثال همانطور که در نمودار ۱ نشان داده شده است بیان mRNA مربوط به LORICRIN توسط آدا پالن کاهش (down regulation) می یابد.

نمودار 1

TG1 آنزیم مشخصه مرحله نهائی تمایز کراتینوسیت ها است . برای اندازه گیری سطح TG1 بیان شده توسط کراتینوسیت ها از یک آنتی بادی مونوکلونال اختصاصی علیه  TG1و اندازه گیری آن با ELISA استفاده شد. همانطور که در جدول شماره ۲ دیده می شود در این مدل تمایزی آداپالن فعالیتی بسیار قوی (حدود ۱۰برابر قوی تر از ترتینوئین) از خود نشان داد. فعالیت آدا پالن روی تمایز سلولهای F۹ و NHK به طور کامل، با افزودن یک آنتاگونیست انتخابی RAR های گاما و بتا  به نام CD2665 به طور کامل مهار شد. علاوه بر این CD2665 اثرمهارهای آداپالن روی تمایز اپی درم را در مدل باز سازی شده پوست بلوک کرد . از آنجا کهRAR-beta  در کراتینوسیت های انسانی بیان نمی شود این مشاهده نشان می دهد که اثرآداپالن روی تمایز کراتینوسیت ها احتمالا به طور عمده ناشی از برهم کنش با RAR-gama است.

–  فعالیت کومدولیتیک آداپالن

تکثیر بیش از حد ((hyper proliferation کراتینوسیت ها یکی از مهم ترین فرایند های پاتوژنیک در توسعه میکرو کومدون ها است. از آنجا که آداپالن در محیط  in vitro اثرات تعدیل کنندگی بر تمایز از خود نشان داد پیش بینی می شد که همچون ترتینوئین باید خواص کومدولیتیک نیز از خود نشان دهد.

اثرات ضد تمایزی آداپالن در in vitro

اثرات کومدو لیتیک یا به عبارت دیگر اثرات آداپالن بر فرایند تمایز در محیط in vivo بر روی موش ها یی از نژادrhino  بررسی شد. این موش های جهش یافته ویژگی هایی از پوست افراد مبتلا به آکنه را از خود بروز می دهند. این موش ها در هفته چهارم زندگی خود تمام موهای خود را از دست می دهند و پوستی چروکیده و غنی ازغدد سباسه پیدا می کنند . از نظر هیستولوژی پوست این موشها به وسیله اوتریکول های غنی ازکراتین سبوم و کورنئوسیت ها (سلول های مرحله نهائی تمایز کراتینوسیت ها) شناخته می شود. همین حالت در کومدونهای آکنه در انسان مشاهده می شود.

بعد از سه هفته درمان با رتینوئیدهای موضعی تعداد کومدون های اپی درم کاهش یافت و ضخامت اپی درم نیز افزایش پیدا کرد. هر دو پارامتر به وسیله آنالیز عکس های گرفته شده از تکه برداری های پوست اندازه گیری شدند . طبق داده های جدول۳ آداپالن در کاهش تعداد اوتریکولها  فعال تر از ترتینوئین بود اما در القا هایپرپلازی اپی درم ضعیف تر از ترتینوئین عمل کرد.

اثرات آداپالن و ترتینوئین در موش نژاد rhino

 – فعالیت ضد تکثیری آداپالن

برای ارزیابی فعالیت ضد تکثیری رتینوئید های صناعی از سلولهای HeLa استفاده می شود . این سلولها در تعداد بسیار کم در محیط کشت قرار می گیرند و به مدت ۴ روز در حضور رتینوئید مورد آزمایش اجازه رشد می یابند . سپس تکثیر سلولی با استفاده از یک شاخص فعالیت میتوکندریائی (XTT ASSAY) تعیین می شود. اثر مهار کنندگی رتینوئید ها روی تکثیر سلولی با استفاده از منحنی های دوز- پاسخ محاسبه شده و به صورت مقادیر  IC۵۰ارائه می شود. آداپالن و ترتینوئین فعالیت قوی در مهار تکثیر سلولهای  HeLaاز خود نشان دادند ( IC۵۰ آداپالن و ترتینوئین به ترتیب  nM6 و nM 16). نتایج نشان می دهد آدا پالن در مقایسه با تر تینوئین در حدود ۷/۲ مرتبه ضعیف تر است. فعالیت آدا پالن بر روی تکثیر سلولهای HeLa به روشنی نتیجه بر هم کنش آن با گیرنده های RAR است. زیرا اثر آن با افزودن CD2665 به طور کامل حذف می شود. در مطالعه دیگری نیز نشان داده شده است که آداپالن مهار کننده قوی تکثیر سبوسیت های rat در محیط in vitro است. پتانسیل ضد تکثیری آداپالن در in vivo با استفاده از روش سنجش آنزیم ارنی تین دکربوکسیلاز(ODC) مورد مطالعه قرار گرفت . ODC یک آنزیم بیوسنتتیک پلی آمین می باشد که نقش مهمی در رشد و انتقال بد خیمی دارد . این آنزیم فرایند دکربوکسیلاسیون اورنیتین به putrescine را کاتالیز می کند. واکنش مذکور اولین و احتمالا مرحله محدود کننده مسیر بیوسنتز پلی آمین می باشد. آداپالن و ترتینوئین به طور قوی فعالیت ارنی تین دکربوکسیلاز را مهار می کنند.

فعالیت ضد التهابی آداپالن

شناخت فرایند های ایمونولوژیک و التهابی در تکامل میکروکومدون ها و تشدید آکنه بسیار مهم است و برای بهبود درمان های آکنه تبیین این جنبه از پاتوژنز آکنه ضروی است. بسیاری از جنبه های اثر بخشی مشاهده شده با ترتینوئین موضعی بازتاب توانایی این دارو در تعدیل اجزای سیستم ایمنی و کاهش پاسخ های التهابی به آنتی ژنهای القا شده توسط P. acnes و میانجی های التهابی است. هر دارویی که بخواهد اثر بخشی بهتری نسبت به ترتینوئین داشته باشد باید بتواند فعالیت ضد التهابی بهتر و یا مشابه با ترتینوئین از خود نشان دهد. مطالعات فارماکولوژی نشان می دهند آداپالن تعدادی از فرایند های مهم التهابی را تحت تاثیر قرار می دهد .

از آنجا که لکوسیت های چند هسته ای (PMN) سلول های مهمی در پاسخ التهابی به P. acnes هستند آداپالن و سایر ترکیبات در کشت لکوسیت های PMN جدا شده از خون انسان مورد بررسی قرار گرفتند. خواص ضد التهابی آداپالن با استفاده از تعدادی پروتکل تجربی مختلف ارزیابی شد. در یک مطالعه آداپالن با ترتینوئین و دو داروی ضد التهاب تایید شده یعنی ایندومتاسین (یک NSAID) و بتامتازون ۱۷  – والرات (یک کورتیکوستروئید ) مورد مقایسه قرار گرفت. نتایج این مطالعه نشان داد که آداپالن مهار کننده قوی فعالیت لیپواکسیژناز در لکوسیت های PMN است، در حالی که ترتینوئین فعالیت بسیار کمتری نشان داد. آداپالن همچنین اثبات کرد که یک مهار کننده خوب ادم گوش القا شده توسط آراشیدونیک است. آبشار آراشیدونیک اسید یک مسیر ضروری برای تولید لکوترین ها است . بنابراین عمل مهاری آداپالن، می تواند مکانیسم های التهابی وابسته به لکوترین ها را تضعیف کند. ایندومتاسین و به مقدار کمتر بتامتازون نیز مهار کننده های قوی ادم القا شده توسط آرشیدونیک اسید بودند. ترتینوئین فعالیت مهاری خیلی کمی در مقابل آبشار آراشیدونیک اسید از خود نشان  داد.

در مطالعه ای دیگر، توانایی آداپالن در مهار التهاب پوستی القا شده با روغن کرچک در rat ها مورد بررسی قرار گرفت. التهاب تولید شده به وسیله روغن کرچک می تواند به وسیله کورتیکوستروییدها مهار شود، اما توسط داروهای ضد التهاب غیر استروییدی ((NSAIDs مهار نمی شود. اثر رتینوئید ها قبل از این مطالعه مشخص نشده بود. همان طور که انتظار می رفت بتامتازون ۱۷- والرات اثر مهاری قوی از خود نشان داد در حالی که ایندومتاسین کاملا غیر فعال بود. ترتینوئین فعالیت مهاری بسیار کمی از خود نشان داد ولی به طور شگفت انگیز آداپالن اثر مهاری متوسطی را ازخود نشان داد که پیشنهاد می کند این دارو جنبه های متفاوتی از پاسخ التهابی را نسبت به ترتینوئین هدف قرار می دهد. در مطالعه دیگر، چهار داروی فوق را از نظر مهار التهاب القا شده توسط carageenan   در rat ها مورد مقایسه قرار دادند. این مدل به عنوان یک روش خوب برای اندازه گیری فعالیت داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی شناخته می شود. همانطور که انتظارمی رفت ایندومتاسین یک اثر مهار کنندگی قوی از خود نشان داد، در حالی که بتامتازون فقط فعالیت متوسطی ار خود نشان داد. آداپالن به اندازه بتامتازون موثر بود و نسبت به ترتینوئین مهار کننده قوی تری بود . التهاب القا شده توسط    carageena از مهاجرت لکوسیت ها و سنتز پروستاگلاندین E۲ نتیجه می شود. نتایج مطالعات نشان می دهد که آداپالن اثر مهار کنندگی چشمگیری در این فرایند ها دارد. رتینوئیدها از طریق واکنش با RAR ها و RXR ها و با فعال کردن ژن هایی که RARE در پروموتورشان است عمل می کنند. این داروها همچنین ممکن است توسط فعالیت عواملی چون AP1 یا سایر عواملی که باعث نسخه برداری می شوند موجب تنظیم بیان ژنها شوند . AP1 یک فاکتور رونویسی است که یک جنبه از پاسخ التهابی آغاز شده توسط تحریک نور UV را میانجی گری می کند. همچنین AP1 توسط عوامل دیگری مثل فاکتور های رشد نیز تحریک می شود. توالی AP1 در مکان پروموتور بسیاری ازژنها مثل متالوپروتئین های ماتریکس(collagenase  و  Stromelysin) فاکتور های رشد (TGFβ ،VEGF) و واسطه های التهابی (IL-1 ) وجود دارد. کمپکس رونویسی AP1 باعث کنترل بیان ژن های فرعی که در پاسخ به تحریکات میتوژنیک خارج سلولی یا استرس ظهور یافته اند می شود. از این رو تصور می شود AP1 نقش مهمی در التهاب و پاسخ های ایمنی می تواند داشته باشد و رتینوئیدها با اثرات ضد AP1 می توانند قسمتی از پاسخ التهابی را بلوکه سازند. ترتینوئین و آداپالن هر دو فعالیت مهاری خوبی علیه AP1 از خود نشان دادند اما آداپالن تا حدودی اثرات قوی تری از خود نشان داد. (شکل۴-۲). همچنین مطالعاتin vitro  با موش (mice) و خوکچه های هندی نشان داده اند که آداپالن اریتمای ایجاد شده توسط UV  را کاهش می دهد.  

اثرات مهاری ترتینویین و آداپالن

– خواص فارما کوکینتیک

– جذب سیستمیک

به حداقل رسیدن عوارض سیستمیک می تواند یک ویژگی مهم برای یک فراورده موضعی محسوب شود و وقتی حاصل می شود که دارو حداقل جذب از طریق پوست را داشته باشد . در مطالعات انجام شده توسط شرکت GALDERMA جذب سیستمیک ژل آداپالن %۱/۰ در ۶ بیمار دچار آکنه ولگاریس مورد بررسی قرار گرفت. بیماران به طور روزانه  ۲ گرم از ژل را به مدت ۱۴ روز دریافت کردند، دارو بر روی صورت، قفسه سینه و شانه ها مالیده شد و به طور متوسط سطحی برابر cm۲ ۱۰۰۰ را در بر گرفت. تنها در یکی از ۱۰۸ نمونه پلاسمای گرفته شده از بیماران سطح قابل اندازه گیری از آداپالن (  ng/ml38/0) مشاهده شد. دو نمونه سطوح بسیار نا چیز در محدوده  ng/ml25 /0- 15/0 داشتند.

درسه مطالعه دیگر نیز، جذب آداپالن بعد از مصرف موضعی ژل یا کرم آداپالن  % ۱/۰ مورد بررسی قرار گرفت ولی آداپالن در پلاسمای بیماران رد یابی نشد. این مطالعات در جدول ۴ خلاصه شده اند.

مطالعات در مورد جذب سیستمیک آداپالن

لازم به ذکر است در مطالعه Caron بعد از مصرف ژل آداپالن نشانه دار C۱۴ ، دارو در ادرار، مدفوع و نمونه های پوست ۸ داوطلب سالم قابل رد یابی نبود.

جذب آداپالن از ژل % ۳/۰ از طریق پوست انسان بسیار کم است . در بیشتر بیمارانی که تحت درمان با ژل % ۳/۰ فقط بر روی پوست صورت بودند، سطوح پلاسمائی آداپالن در محدوده قابل رد یابی نبود .

– متابولیسم

متابولیسم آداپالن در داوطلبان سالم یا بیماران انسانی بررسی نشده است، هرچند در حیوانات ، متابولیسم از طریق o- دمتیلاسیون، هیدروکسیلاسیون و کنژوگاسیون بوده است. نیمه عمر متوسط پلاسمایی آداپالن  ۲/۱۰ ± ۲/۱۷ ساعت است . آداپالن به سرعت از پلاسما حذف شده و معمولا ۷۲ ساعت بعد از آخرین بار استفاده ، قابل رد یابی نیست.

– دفع

به نظر می رسد دفع آداپالن جذب شده به طور عمده از طریق صفراوی است .

 – تداخلات دارویی  

تداخل دارویی خاصی با سایر داروها شناخته نشده است، هر چند داروهایی با نحوه اثر مشابه نباید به طور هم زمان با آداپالن استفاده شوند، جذب از طریق پوست بسیار کم است، بنابراین تداخل با داروهای سیستمیک غیر محتمل است.

– ارزیابی بالینی آداپالن

کارآزمایی های پیش بالینی و بالینی که تاکنون بر روی آداپالن صورت گرفته، به خوبی نشان می دهند که آداپالن اهدافی که در فرآیند توسعه آن در نظر گرفته بود را به خوبی محقق می کند . آداپالن تمام مزایای درمانی رتینوئیدها را عرضه می کند بدون آنکه خواص تحریک کنندگی و سایر عوارض جانبی زیاد آنها را نشان دهد .

مطالعات بالینی ایمنی و اثربخشی آداپالن از سال ۱۹۸۶ آغاز شد. در اولین کارآزمایی صورت گرفته ۲۹ بیمار مبتلا به آکنه ولگاریس طی ۸ هفته تحت درمان با آداپالن و دارونما (پایه ژل) قرار گرفتند. ۱۵ بیمار آداپالن و ۱۴ بیمار تنها پایه ژل را دریافت کردند ، تقریبا ۷۰ درصد مصرف کنندگان آداپالن و تنها ۳۰ درصد دریافت کنندگان دارونما کاهش تعداد کل کومدونها را تجربه کردند. ضایعات التهابی کندتر به درمان پاسخ دادند، اما تا پایان هفته هشتم کاهش ۳۵ درصدی در تعداد متوسط ضایعات التهابی در گروه آداپالن و کاهش ۱۰ درصدی در گروه دارونما دیده شد. در یک کارآزمایی که در فرانسه و لهستان انجام شد، ژل آداپالن % ۰۳/۰ و% ۱/۰ در مقابل ژل ترتینوئین % ۰۲۵ /۰ در درمان آکنه التهابی و غیر التهابی مورد مقایسه قرار گرفتند، ۸۹ بیمار در مطالعه شرکت کردند و به طور تصادفی یکی از سه دارو را دریافت کردند. هر سه دارو موجب کاهش در تعداد ضایعات طی ۱۲ هفته درمان شدند. درانتهای دوره درمان، بیماران در هر سه گروه درمانی ۶۵ تا ۸۰ درصد کاهش تعداد ضایعات غیر التهابی را تجربه کردند. پاسخ ضایعات التهابی تا حدودی کمتر بود، در گروه ترتینوئین % ۰۲۵/۰ وآداپالن % ۱/۰ بین ۶۵ تا ۷۰ درصد کاهش و در گروه آداپالن % ۰۳/۰ حدود ۴۰ درصد کاهش ضایعات اتفاق افتاد. محققان نتیجه گرفتند هر دو ژل آداپالن ۱/۰ و ۰۳/۰ درصد ایمن و موثر هستند و پاسخ وابسته به دوز است. آداپالن % ۱/۰ وترتینوئین % ۰۲۵/۰ اثر بخشی برابر دارند. اما آداپالن نسبت به ترتینوئین بهتر تحمل می شود. با این مطالعه آداپالن % ۱/۰ به عنوان غلظت استاندارد برای فرمولاسیون های بعدی آداپالن انتخاب شد.

نتایج مطالعات حاصل از کارازمایی های بالینی متعدد نشان می دهد که آداپالن % ۱/۰ اثر بخشی مشابهی با ژل ترتینوئین % ۰۲۵/۰، ژل میکروسفر ترتینوئین % ۱/۰، کرم ترتینوئین % ۵ ۰/۰ و ژل ایزوترتینوئین % ۰۵/۰ دارد ولی در  مقایسه با تازاروتن % ۱/۰ اثر بخشی ضعیف تری از خود نشان داده است.  مقایسه این ماده با سایر داروهای مورد مصرف در آکنه در بخش های بعدی مورد بحث قرار خواهد گرفت. همچنین مطالعات بالینی نشان می دهند که شروع اثر آداپالن % ۱/۰ سریع است و در بیماران بهتر تحمل می شود. معمولا متخصصان  پوست درمان آداپالن را به علت تحمل پذیری و پذیرش بهتر بیماران، آغاز کرده و در صورت نیاز به اثر بخشی بهتر یا تسریع درمان، آن را با کرم تازاروتن جایگزین می کنند اما یک مطالعه بالینی نشان داده است که این جایگزینی درمان تفاوت معنی داری در اثربخشی درمانی ایجاد نمی کند. دوز بالاتر آداپالن نیز برای دستیابی به  اثر بخشی درمانی بهتر عرضه شده است.  در یک کارآزمایی دوسوکور، چند مرکزی و تصادفی فاز سه، ۶۵۳ بیمار شرکت کردند و ایمنی و اثربخشی ژل آداپالن % ۳/۰ با ژل % ۱/۰ و پایه ژل دارونما مورد مقایسه قرار گرفت و آداپالن % ۳/۰ در بهبود آکنه های التهابی و غیر التهابی بهتر از آداپالن % ۱/۰ و دارونما عمل کرد (۶۴). در مطالعه دیگری که به منظور بررسی اثر بخشی و تحمل پذیری ژل آداپالن % ۳/۰ در مقایسه با ژل % ۱/۰ صورت گرفت، ۵۵۱ بیمار ۱۲ سال به بالا و مبتلا به آکنه ولگاریس به مدت ۵۲ هفته تحت درمان با آداپالن % ۳/۰ یک بار در روز قرار گرفتند. ۱۶۷ بیمار شرکت کننده در این مطالعهopen- label ، دوره درمان را کامل کردند. در افرادی که ژل آداپالن % ۳/۰ را دریافت کرده بودند به طور متوسط  در پایان دوره کامل درمان، بیش از ۷۵ درصد کاهش در تعداد کل ضایعات و ضایعات التهابی و غیرالتهابی مشاهده شد . همچنین این مطالعه نشان داد که استفاده طولانی مدت از ژل آداپالن % ۳/۰ (به مدت بیش از یک سال ) موثر و ایمن است.

– مقایسه آداپالن با سایر رتینوئیدها

– مقایسه با ترتینوئین

متاآنالیز ۵ مطالعه بزرگ با بیش از ۹۰۰ بیمار مبتلا به آکنه طی ۱۲ هفته درمان نشان داد که ژل آداپالن % ۱/۰ اثر بخشی مشابهی با ژل ترتینوئین % ۰۲۵/۰ دارد، با این مزیت که در کل مطالعه، در گروه آداپالن قرمزی، خشکی، سوزش و خارش پوست کمتری دیده شد. به طور کلی به نظر می رسد در این غلظت ها و فرمولاسیون ها ، آداپالن ضایعات التهابی و غیر التهابی را سریع تر از ترتینوئین از بین می برد. هرچند مقایسه ژل % ۱/۰ آداپالن و ژل میکروسفر % ۱/۰ ترتینوئین در یک مطالعه دوسوکور نشان داد که ترتینوئین با سرعت بیشتری کومدون ها را از بین می برد، در این مطالعه نیز دیده شد که مصرف کنندگان آداپالن کمتر دچار خشکی و پوسته پوسته شدن می شوند، اما قرمزی، سوزش و خارش در هر دو گروه تقریبا مشابه بود.

– مقایسه با ایزوترتینوئین موضعی

در تنها مطالعه انجام گرفته، ۸۰ بیمار در دو گروه از ژل آداپالن % ۱/۰ و یا ژل ایزوترتینوئین %۰۲۵/۰ به مدت ۱۲ هفته استفاده کردند، در افرادی که آداپالن دریافت کرده بودند، کاهش تعداد ضایعات و بهبود کلی آکنه، نسبت به افرادی که ایزوترتینوئین استفاده کرده بودند بیشتر بود، اگرچه تفاوت خیلی چشمگیر نبود. قرمزی، خارش و سوزش در گروه آداپالن بسیار کمتر دیده شد.

– مقایسه با تازاروتن

مطالعات بالینی نشان می دهند هنگامی که ژل تازاروتن هر دو روز یکبار استفاده می شود و آداپالن % ۱/۰ هنگامی که به صورت روزانه استفاده می شود اثر بخشی مشابهی در کاهش تعداد ضایعات التهابی و غیر التهابی از خود نشان می دهند و پروفایل تحمل پذیری آنها نیز مشابه است. اما هنگامی که تازاروتن به صورت روزانه استفاده می شود، به طورچشمگیری اثر بخشی بیشتری در کاهش تعداد ضایعات التهابی و غیر التهابی نسبت به آداپالن نشان می دهد. در یک مطالعه بالینی درسال ۲۰۰۸ اثربخشی و تحمل پذیری ژل آداپالن %۳/۰ و ژل تازاروتن ۱/۰ درصد مورد بررسی قرار گرفت. در این مطالعه بالینی ۱۷۲ بیمار ۱۲ تا ۳۵ ساله به مدت ۱۲ هفته و به صورت روزانه از ژل آداپالن یا تازاروتن، استفاده کردند. در پایان تازاروتن % ۱/۰ و آداپالن % ۳/۰ اثربخشی مشابهی دردرمان آکنه ولگاریس از خود نشان دادند، اما آداپالن بسیار بهتر تحمل شد.

– آداپالن به عنوان درمان کمکی

آداپالن به عنوان درمان کمکی همراه با کلیندامایسین موضعی، داروهای آنتی بیوتیک خوراکی و بنزوئیل پراکسید در درمان آکنه ولگاریس موفق بوده است. در دو مطالعه بالینی صورت گرفته، افرادی که از ژل آداپالن % ۱/۰ یک بار در روز و لوسیون کلیندامایسین % ۱/۰ دو بار در روز استفاده کردند، اثربخشی خیلی بیشتری در کاهش تعداد ضایعات و همچنین بهبود کلی وضعیت آکنه خود، نسبت به افرادی که ازکلیندامایسین به تنهایی استفاده کرده بودند، مشاهده کردند. در مطالعه ای که برای اثر بخشی  درمان با آداپالن و lymecycline صورت گرفت درمان ترکیبی این دو دارو اثر بخشی بهتری را نشان داد.  

تالیف: دکتر مرتضی شفقی خالکی

حجم فایل: ۲۸۴KB

به اشتراک گذاری

Leave a Comment

این سایت از اکیسمت برای کاهش هرزنامه استفاده می کند. بیاموزید که چگونه اطلاعات دیدگاه های شما پردازش می‌شوند.