دارو درمانی چاقی قسمت دوم

افق های تازه در کشف داروهای جدید

دارو درمانی چاقی (قست دوم): از زمان کشف و شناسایی لپتین (Leptin) به عنوان ترکیبی که مغز را از وضعیت ذخیره انرژی بدن آگاه می کند. این مسیر به طور گسترده ای مورد مطالعه قرار گرفته است. امروزه به خوبی مشخص شده است که لپتین دربافت چربی تولید شده و به داخل جریان خون آزاد می شود. سطح لپتین موجود در گردش خون، به طور مثبت، با تعداد و اندازه آدیپوسیت ها (سلول های بافت چربی) مرتبط است.

لپتین از طریق گردش خون به هیپوتالاموس وارد شده و از طریق گیرنده های اختصاصی لپتین، روی دو جمعیت نورونی متمایز در arcuate nucleus عمل می کند. فعالسازی گیرنده های لپتین، نورونها را به بیان و عرضه پرو ـ اپیوملانوکورتین (POMC) و CART  تحریک می کند، ضمن اینکه بیان و عرضه نوروپتپید (NPY) Y و پروئتین مرتبط با agouti  (Agrp)  را مهار می کند. Pomc  پیش ساز هورمون تحریک کننده آلفا ملانونیست (alpha-MSH) است. این هورون گیرنده ملانوکورتین ـ ۴ )۴  (MC را در هسته پاراونتریکولار فعال کرده و اشتها را کاهش می دهد.  CART یک میانجی کاهنده اشتها است. به طور عکــــــــس، NPY  با عمــــل روی گیرنــــــده های  NPY-1 و  NPY-5اشتها را تحریک می کند.  Agrp آنتاگونیست درونزاد گیرنده های MC_3  و MC_4  است. فعالسازی نورونهای NPY, Agrp اثری دوگانه دارد: نه تنها با فعالسازی گیرنده های NPY اشتهاآور، اشتها را تحریک می کند، بلکه با مهار گیرنده های MC_4  کاهنده اشتها نیز چنین اثری را اعمال می کند (شکل ٢(

به رغم آنکه اهمیت این مسیرهای هیپوتالاموسی به خوبی شناخته شده است. هیچ آگونیست یا آنتاگونیست موثر براین میانجی ها یا گیرنده ها تاکنون وارد مطالعه بالینی نشده اند. استفاده از لپتین در بیماران چاق، نتایج ناامید کننده ای را نشان داده است، که به وجود مقاومت به لپتین در نسبت زیادی از این بیماران نسبت داده شده است. البته باید توجه داشت که برای تولید نسل جدیدی از داروها، مکانیسم های درگیر در توسعه مقاومت به لپتین، می تواند به عنوان اهداف جدید دارویی مطرح شود.

بعد از آنکه مشخص شد خود لپتین در درمان اشکال شایع چاقی موثر نیست، مسیرهایی که در مراحل بعد از لپتین قرار دارند، مثل NPY  و ملانوکورتین برای کشف داروهای جدید مورد توجه قرار گرفتند. توجه به آنتاگونیست های NPY  بعد از آنکه در چندین مطالعه در موش ها نشان داده شد که حذف NPY  یا زیرگــــونه های مهــــــم آن NPY_1 و   NPY_5هیچکدام منجر به ایجاد موش های لاغر نمی شود. از بین رفت. این مشاهدات نشان داد که آنتاگونیست های NPY احتمالاً ارزش درمانی چندانی در چاقی ندارند.

دارو درمانی چاقی قسمت دوم شکل دوم

شکل ٢ـ سیستم های تنظیمی مختلف مسئول تنظیم کوتاه مدت و طولانی مدت اشتها، مهمترین میانجی در تنظیم بلندمدت لپتین (Leptin)  است، که مغز را از مقدار ذخیره انرژی در بافت چربی آگاه می کند . میانجی های مجاری معدی روده ای مؤثر در تنظیم اشتها، با القاء گرسنگــی (مثل ghrelin) یا القاء سیـــــری (مثل  ( pyy3-36عمل می کنند. پیام های کوتاه مدت و بلندمدت داخل هیپوتالاموس تلفیق می شوند . سطوح بالای لپتین، که نشان دهنده کافی بودن ذخایر انرژی است، نورونهای کاهنده اشتها را فعال می کند (POMC)  و نورونهای تحریک کننده اشتها را غیرفعال می کنند. (NPY)   فعالیت این نورونها، حساسیت آنها را به پیام های دریافتی از مجاری معدی روده ای تحت تأثیر قرار می دهد، به عنوان مثال، سطوح بالای لپتین، اثرات القایی ghrelin  بر اشتها را کاهش می دهد.

به طور متفاوت، چندین یافته آزمایشگاهی و بالینی، به طور قوی پیشنهاد می کنند که سیستم ملانوکورتین، در تنظیم دریافت غذا و مصرف انرژی نقش مهمی دارد. در موش های اصلاح شده ژنتیکی، هرگونه متوقف کردن این مسیر با حذف آگونیست درونزاد MSH-alpha  ، یا به وسیله بیان بیش از حد آنتاگونیست درونی AgRP و یا تخریب گیرنده ۴- MCمنجر به چاقی می شود. این مطلب با این یافته که جهش درگیرنده ۴- MCانسانی (شایعترین شکل چاقی تک ژنی که مسئول بیش از ۵ درصد همه موارد چاقی های شدید است) را به وجود می آورد، تایید شد.

 با توجه به آنچه گفته شد، اولویت در کشف داروها، به سمت سیستم ملانوکورتین تغییر کرده است، اما توسعه آنتاگونیست های MC_4  با موفقیت کمتری نسبت به آنچه انتظار می رود، پیش می رود. به نظر می رسد. یک مانع، این واقعیت باشد که گیرنده هایMC_4  هیپوتالاموسی، نه تنها در کاهش دریافت غذا نقش دارند، بلکه موجب افزایش فشارخون و ضربان قلب، و همچنین نعوظ آلت تناسلی در مردان می شوند. این اثرات جانبی را نمی توان از اثر آن براشتها جدا کرد. یک آگونیست غیرانتخابی گیرنده ملانوکورتین، با نام PT- 141  (Palatin) اخیراً مراحل کارآزمایی بالینی را برای درمان ناتوانی جنسی در آقایان (به جای چاقی!) طی می کند. در مطالعات اخیر، نشان داده شده است که مسیرهای هدایتی که بعد از گیرنده MC_4  قرار دارند، می تواند اهداف مناسبی برای دستیابی به اثرات فارماکولوژیک انتخابی تر را تسهیل کنند. بعد از شکست آنالوگ های کله سیتوکینین (cck) ، به عنوان داروهای کاهنده اشتها، دیگر هورمونهای معدی روده ای توجه بیشتری را به خود اختصاص داده اند. جدیدترین نمونه،۳۶ -PYY3است. این پپتید در روده بزرگ و در پاسخ به غذا ترشح می شود(شکل٢) . اثرات مهارکنندگی اشتها توسط این پپتید، در جوندگان و انسانها به نظر می رسد آن چنان قطعی باشد که توسعه آن، به عنوان یک داروی ضدچاقی را تضمین می کند. هرچند مشاهدات اولیه در موش ها، توسط سایر محققان انجام پذیر نشد و پتانسیل ۳۶ -PYY3به عنوان یک داروی ضدچاقی، مورد اختلاف نظر قرار گرفت. اثرات مهارکنندگی اشتها در موش ها به «ایجاد بدطعمی» نسبت داده می شود و در انسانها نیز با ایجاد حالت تهوع مرتبط است. در نتیجه طبیعت پپتیدی این دارو، این هورمون نمی تواند به طور خوراکی تجویز شود. اخیراً مناسب بودن آن برای داروسازانی از طریق بینی مورد تحقیق قرار گرفته است.

Ghrelin  تنها هورمون روده است که تاکنون به عنوان محرک اشتها شناخته شده است Ghrelin. پپتیدی است که در اصل به عنوان یک محرک ترشح هورمون رشد شناخته شده است. این هورمون به طور عمده در معده تولید می شود، داخل خون ترشح شده و به گیرنده های محرک ترشح هورمون رشد در هیپوتالاموس متصل می شود. سطح ghrelin  در خون قبل از غذا افزایش یافته و بعد از غذا خیلی زود رو به کاهش می رود. بنابر این، آنتاگونیست های گیرنده ghrelin  می توانند به عنوان داروهای ضداشتهای جدید که تعداد دفعات صرف غذا را کاهش می دهند. مورد توجه قرار گیرند. هرچند چنین ترکیباتی تنها وقتی مؤثر خواهند بود که  ghrelin  درونزاد نقش موثری در تحریک اشتها قبل از غذا داشته باشد.

تحقیقات نشان می دهد که دردسترس ترین یافته های مفید برای شناسایی اهداف دارویی جدید، آنهایی هستند که مصرف انرژی را افزایش می دهند. نسبت به گذشته، توجه بیشتری روی گیرنده های بتا ـ ٣ شده است. تحریک این گیرنده های آدرنرژیک اختصاصی بافت چربی، موجب افزایش پروتئین UCP_1   و از این طریق باعث گرمازایی (ترموژنز) می شود. نسل اول آگونیست های بتا – ٣ بر پایه مطالعات پیش بالینی در جوندگان انتخاب شدند، اما در مطالعات بالینی، به علت تفاوت گونه ها با شکست مواجه شدند. نسل بعدی این ترکیبات، با گیرنده های انسانی سازگاری داشتند. اما هنوز نتایج قانع کننده ای نشان نداده اند. یک مشکل عمومی این داروها در بیماران، ممکن است کمبود فیزیولوژیک سوبسترا، مثل بافت چربی قهوه ای باشد که در نوزادان بعد از تولد، ناپدید می شود. نظر بر این است که سلولهای چربی قهوه ای، ممکن است در طول درمان با آگونیست های بتا -٣ مجدداً ظاهر شوند. مطالعات بیشتر روی این ترکیبات همچنان ادامه دارد و می تواند به ابهامات موجود پاسخ دهد. (مثل  N-5984و یا Solabergon هر دو در فاز I مطالعات بالینی برای درمان دیابت).

چندسال پیش، دو ملکول پروتئینی جدید به نام های UCP2 و UCP3 شناخته شدند. UCP3 در بافت عضله اسکلتی قرار دارد، تصور می شود مسؤول تولید گرما در این بافت است و بنابر این یک هدف، فارماکولوژیک جالب به حساب می آید. هرچند هیچ یک از این دو ملکول، به نظر نمی رسد صرفاً به عنوان یک پروتئین ایجاد کننده گرما انجام وظیفه کنند. در حالی که UCP2 ممکن است در تنظیم ترشح انسولین از سلولهای بتای پانکراس نقش بازی کند. عملکرد فیزیولوژیک UCP3 هنوز به طور قطع مشخص نشده است. با شناسایی تعدادی ملکول به نام «آدیپوکین»، که در ارتباط با تعداد و اندازه آدیپوسیت ها تولید و آزاد می شوند، پیشرفت های زیادی در تشریح عملکردهای اندوکرین و پاراکرین بافت چربی صورت گرفته است . یکی از مهمترین نماینده های این دسته از میانجی های درونزاد «آدیپونکتین» است، که ترشح آن به طور منفی با مقدار بافت چربی مرتبط است. کمبود نسبی آدیپونکتین در افراد چاق به نظر می رسد که یکی از عوامل اصلی درگیر در ایجاد مقاومت به انسولین در کبد و عضلات باشد. به طور معکوس، افزایش تولید آدیپونکتین القا شده توسط تیازولیدیندیون ها می تواند یکی از مکانیسم های عمل عمده این داروهای ضد دیابت مهم باشد. همانطور که قبلاً نیز گفته شد. تحریک تولید آدیپونکتین می تواند یکی از اعمال محیطی Rimonabant باشد.

شکل ٣ـ اهداف درمانی برای کاهش وزن، باید براساس وضعیت هر بیمار، مثل درجه چاقی و یا حضور عوامل خطرساز و عوارض مرتبط با چاقی، تعیین شود. کارآمدترین و اساسی ترین روشها برای کاهش، روشهای مختلف جراحی هستند. دارو درمانی فقط باید به عنوان درمان کمکی همراه با فعالیت بدنی و رژیم های غذایی به کار رود. در حال حاضر تنها داروهایی که دریافت غذا یا جذب روده ای را کاهش می دهد در بازار موجودند. حفظ موفق کاهش وزن، نیازمند تغییر در شیوه زندگی شامل تلفیقی از تغییرات در فعالیت بدنی و تغذیه است.

جایگاه دارو درمانی در درمان چاقی

اثر بخشی محدود درمانهای دارویی موجود، هنگام مقایسه نتایج دارو درمانی با جراحی، به خوبی روشن می شود. افرادی که از روشهای جراحی، حتی روشهای کمتر تهاجمی مثل بستن قابل تنظیم معده، استفاده کرده اند، به طور چشمگیری کاهش وزن بیشتری نسبت به آنهایی که از دارودرمان بهره گرفتند، داشتند. پرکاربردترین روش بای پس، با نام آناستاموز ایلئوژوژنال roux-en-Y ،با کاهش قاعده معده، منجر به کاهش وزن بسیار چشمگیری می شود. در یک مطالعه اخیر روشن شده که درمان افراد بسیار چاق با استفاده از جراحی، می تواند به کاهش ٢٠ تا ٣٠ کیلوگرم وزن بدن منجر شود که به مدت ١٠ سال یا بیشتر نیز حفظ می شود. یک مطالعه اخیر، نشان می دهد موارد بستری شدن در بیمارستان، به علت عوارض بعد از جراحی، بالا است. حتی اگر داروهای ضدچاقی مؤثری در دسترس قرار گیرند، درمان مزمن بخش اعظم بیماران با دارو نمی تواند تنها راه حل مشکل اپیدمی چاقی باشد. هنگامی که دارودرمانی در ترکیب با تغییر شیوه زندگی همراه شود، نتایج بسیار بهتری حاصل خواهد شد. نتایج حاصل از یک مطالعه اخیر، که در آن در یک دوره یک ساله علاوه بر اصلاح شیوه زندگی از دارودرمانی با سیبوترامین نیز استفاده شده بود، مؤید این مطلب است. در گروهی که سیبوترامین در کنار اصلاح شیوه زندگی استفاده می شد، کاهش وزن چشمگیرتر بود. این مطالعه تایید کرد که درمان یک بیماری مزمن، مثل چاقی نیازمند استفاده از رژیم های طولانی مدت درمانی است و دارودرمانی و تغییرات رفتاری باید به صورت ترکیبی استفاده شوند. هنگامی که معیارهای موقت به کار گرفته شوند، پس از یک دوره کاهش وزن، افزایش مجدد وزن به وقوع خواهد پیوست. بنابر این، پایه درمان چاقی نباید یک دوره موقت رژیم غذایی محدود، فعالیت بدنی شدید یا دارودرمانی باشد بلکه باید تغییرات آهسته و پیوسته در شیوه زندگی باشد. (شکل٣)

مطلب مشابه: دارو درمانی چاقی (قسمت اول)

ترجمه: دکتر مرتضی شفقی خالکی

حجم فایل: ۲۲۳KB

به اشتراک گذاری

Leave a Comment

این سایت از اکیسمت برای کاهش هرزنامه استفاده می کند. بیاموزید که چگونه اطلاعات دیدگاه های شما پردازش می‌شوند.