دارو درمانی چاقی قسمت اول

مقدمه

امروزه چاقی به مشکلی فراگیر در کشورهای صنعتی و در حال توسعه تبدیل شده است. درمان چاقی با استفاده از رژیم های غذایی و تغییرات رفتاری عملاً شکست خورده است. در چنین وضعیتی، دارودرمانی چاقی می تواند به عنوان جایگزینی مناسب به کار رود. البته تاریخچه درمان دارویی نیز، تاریخچه چندان موفقی نبوده است.

در گذشته، دی نیتروفنل، با اثرات سمی اش، داروهای شبه آمفتامین با خواص اعتیادزایی شان، نمونه هایی منفی از داروهای ضدچاقی موثر ولی خطرناک بودند. اخیراً نیز دو داروی پرمصرف با نام های فن فلورامین و دکس فن فلورامین، به خاطر عوارض جانبی شدید، مثل افزایش فشار خون ریوی و فیبروز دریچه های قلبی، از بازار جمع آوری شدند. عوارض مشابه، قبلاً نیز با داروی Aminorex ،یک داروی مقلد سمپاتیک غیرمستقیم، که بین سالهای ١٩۶۵ تا ١٩٧٢ به عنوان سرکوب کننده اشتها استفاده می شد، دیده شده بود. در چند سال گذشته، تنها دو دارو با نام های Orlistat (با نام تجاری Xenical)  و  Sibutramine (با نام های تجاری   Meridia و Reductil) برای درمان چاقی در بلندمدت تأیید شده اند، به تازگی نیز داروی Rimonabant (با نام تجاری  Acomplia )  به بازارهای جهانی راه یافته است.

 پیشرفت های قابل توجهی که در تشریح تنظیم توازن انرژی صورت گرفته است، هنوز در برنامه های تحقیقاتی شرکت های داروسازی نمود پیدا نکرده است. علاوه بر این، به رغم پیشرفت های قابل توجهی که در فیزیولوژی و پاتوفیزیولوژی چاقی صورت گرفته است، تنها چند داروی جدید در حال گذراندن مراحل مختلف مطالعات بالینی هستند.

 در این مقاله، خواص فارماکولوژیک داروهای ضدچاقی مورد بحث قرار گرفته است و برخی داروها، که در مراحل مطالعات پیش بالینی و بالینی هستند نیز معرفی شده اند. فعالیت هایی نیز که در حال حاضر در کشف داروهای جدید در حال انجام است نیز با معرفی نمونه های انتخابی، توضیح داده شده اند. در پایان نیز، دارودرمانی چاقی، در برابر سایر دستاوردهای درمان چاقی، مورد مقایسه قرار گرفته است.

 چاقی به عنوان یک مشکل پزشکی

امروزه کاملاً پذیرفته شده است که چاقی فراتر از یک مشکل مربوط به زیبایی است. روشن شده است که تجمع چربی های اضافی، با بیماری های خطرناکی که می توانند منجر به افزایش میزان مرگ و میر شود، مرتبط است. برخی از این بیماری ها می تواند به طور موفق درمان شوند، برای مثال هایپرتانسیون(فشارخون بالا)، دیابت نوع دوم و دیس لیپیدمی (چربی خون بالا)، از جمله بیماری های مرتبط با چاقی هستند که به طور موفق با دارودرمانی قابل کنترل هستند. بنابراین، افزایش شیوع چاقی می تواند به افزایش چشمگیر هزینه مراقبت های پزشکی منجر شود. بنابراین، اگر درمان عوامل خطرساز فردی مرتبط با چاقی را بتوان با درمان خودچاقی جایگزین کرد، بسیار مفید خواهد بود. داروهای ضدچاقی کارآمد و ایمن، می توانند انتخاب اول درمان و پیشگیری از بیماری های مختلفی که با چاقی ایجاد یا وخیم تر می گردند، باشد. مشخص شده است که حتی کاهش نسبتاً کم در وزن بدن، منجر به بهبود چشمگیر سطح سلامتی می شود.

 یک کاهش ۵ تا ١٠ درصدی در وزن بدن، می تواند موجب کاهش چشمگیر فشارخون در بیماران مبتلا به هایپرتانسیون و بهبود سطح قند خون آن ها و بهبود سطح قند خون در بیماران مبتلا به دیابت گردد. البته هنوز مشخص نشده است که آیا اثرات چنین تغییرات کوچکی در وزن، بعد از اینکه وزن تثبیت شد، باز هم باقی می ماند یا اثرات مفید آن، به فاز دینامیک کاهش وزن محدود می شود. در هر صورت، مطلوب خواهد بود که داروهای ضدچاقی آینده، اثربخشی بیشتری نسبت به داروهای موجود داشته باشند. اگر چنین اثربخشی بالاتری حاصل نشود، باید به عنوان جایگزین، داروهای طراحی گردد که نه تنها توده چربی را کاهش می دهند، بلکه بر اهداف دارویی دیگری نیز عمل کنند. چنین داروهایی نه تنها به عنوان ضدچاقی مورد استفاده قرار خواهند گرفت، بلکه بر تمام یا برخی موارد سندرم متابولیک نیز مؤثر خواهند بود. هرچند ضوابط متعددی برای تعریف سندرم متابولیک وجود دارد که موجب می شود کمتر به عنوان اندیکاسیونی برای توسعه داروها مناسب باشد (چرا که سندرم متابولیک ممکن است در افراد غیرچاق نیز تشخیص داده شود.)

ویژگی های یک داروی ضدچاقی ایده آل

 هدف عمده دارودرمانی چاقی، کاهش وزن بدن، به وسیله کاهش انتخابی توده چربی بدن است. یک داروی ضدچاقی ایده آل، باید قادر باشد بیش از یک رژیم غذایی کم کالری، وزن بدن را کاهش دهد، ضمن اینکه داروهای ضدچاقی نباید مکانیسم های غیرمعمولی را القاء کنند که در درمان درازمدت، اثربخشی آنها را محدود کند. همچنین باید این قابلیت را داشته باشد که همراه با داروها یا مواد فارماکولوژیک دیگر، رژیم غذایی و فعالیت بدنی، به طور ترکیبی استفاده شود. علاوه بر این، چنین دارویی باید به خوبی تحمل شده و در درازمدت نیز فاقد سمیت باشد. همچنین یک داروی ضدچاقی نباید اثرات منفی روی بیماری های مرتبط با چاقی داشته باشد و خواص فارماکوکنیتیک آن به گونه ای باشد که یک بار در روز و به طور خوراکی تجویز گردد تا پذیرش خوب بیماران را به همراه داشته باشد.

دارو دزمانی چاقی قسمت اول تصویر یک

شکل ١ :هموستاز انرژی وابسته به توازن بین دریافت و مصرف انرژی است. اجزای اصلی تعیین کننده دریافت انرژی اشتها و جذب روده ای هستند.

مصرف انرژی وابسته به ترموژنز و متابولیسم است. اندازه قسمت ذخیره ای بدن، مثل بافت چربی، نتیجه تعادل طولانی مدت بین دریافت و مصرف انرژی است. هر چند بافت چربی می تواند به طور مستقیم توسط عوامل کنترل کننده تکثیر و آپوپتوز آدیپوسیت ها یا تأمین خونی از طریق اثر روی آنژیوژنز، تحت تأثیر قرار گیرد. داروهای موجود در بازارها فعلی، دریافت انرژی را تغییر می دهند. این داروها یا با کاهش اشتها یا با کاهش جذب لیپیدها در روده عمل می کنند. سایر داروها که از مسیرهای دیگر عمل می کنند در مرحله مطالعات پیش بالینی یا بالینی هستند.

 

طراحی داروهایی که توده چربی بدن را کاهش دهند، بدون آنکه سایر عملکردهای بدن را تحت تأثیر قرار دهند، دشوار است. هموستاز انرژی، نتیجه یک توازن هماهنگ بین جذب انرژی و مصرف آن است و لازم است که همیشه با سایر اعمال بدن که نیازمند تأمین انرژی کافی هستند مثل مکانیسم های دفاع میزبان یا تولیدمثل سازگار گردد. بنابراین، مداخله دارویی در توازن انرژی، همواره به تغییرات جبرانی در جذب یا مصرف انرژی منجر می شود.

از آنجا که انتظار می رود درجه پاسخ غیرمعمول به یک دارو، نسبت به اثربخشی آن نسبی باشد، چنین مکانیسم هایی محدودیت بیشتری را نسبت به آنچه که با دارودرمانی قابل دسترس است، اعمال می کنند. علاوه بر این، برخی از اجزاء متابولیسم انرژی، مثل دریافت غذا یا فعالیت بدنی، اعمال پیچیده رفتاری هستند که به طور قوی تحت تأثیر عوامل محیطی و اجتماعی قرار دارند، لذا در انسانها نسبت به مطالعات حیوانی، جنبه های بیشتر می باید مورد توجه قرار گیرد. در مجموع، دستیابی به همه این ضروریات دشوار است. لذا استانداردهای بالایی برای اثربخشی و ایمنی برای یک دارو که نه تنها در بیماران دارای عوارض، بلکه در بیماران بدون عوارض نیز مصرف خواهد شد، ضروری است. علاوه بر این ها، احتمال استفاده نادرست از داروهای ضدچاقی، بیشتر از سایر داروهاست، لذا لازم است استانداردهای ایمنی شدیدتری نسبت به سایر داروها در مورد این داروها وضع گردد. ضمن اینکه باید توجه داشت که بررسی ایمنی و تحمل دارو در مطالعات بالینی به دقت کنترل شده، باز هم نمی تواند پروفایل ایمنی یک دارو را در استفاده بالینی گسترده منعکس کند. به علت ضوابط انتخابی به کار گرفته شده عوامل خطرساز کمتری دارند. آنها همچنین نسبت به جامعه عادی با دقت و شدت بیشتری مورد مراقبت و بررسی های پزشکی قرار می گیرند.

فارماکولوژی توازن انرژی

در اصل، سه روش کلی برای دستیابی به اثر ضدچاقی وجود دارد: کاهش دریافت انرژی، کاهش ذخیره انرژی یا افزایش مصرف انرژی.(شکل ١) این اثرات می توانند از طریق مکانیسم های اختصاصی کاملاً مختلف حاصل شوند. تمام داروهای موجود و بیشتر داروهایی که در حال حاضر در مرحله مطالعات بالینی حضور دارند، به دسته اول تعلق دارند و به وسیله کاهش اشتها یا مهار جذب در روده عمل می کنند. مقایسه خواص عمده سه داروی موجود در بازار یعنی Sibutramine، Orlistat و Rimonabant در جدول شماره یک آورده شده است. این داروها در مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما و تصادفی مورد مطالعه قرار گرفته و برای تجویز بلندمدت تأیید شده اند.

 

داروهای ضدچاقی موجود در بازار

ـ Orlistat

این دارو، با نام تجاریR Xenical ،یک مشتق هیدروژنه شده Lipstatin (یک مهارکننده لیپاز به دست آمده از باکتری ها) است. این دارو در مجرای روده عمل می کند و فعالیت لیپاز معدی روده ای را مهار می کند. تنها مقدار کمی از دارو، بعد از تجویز خوراکی جذب می شود که موجب می شود این دارو ایمنی بالایی داشته باشد. Orlistat در یک رفتار وابسته به دوز، با مهار تجزیه تری گلیسیرید های هضم شده، مقدار چربی جذب شده در روده ها را کاهش می دهد.

در روزهای روزانه بین ۴٠٠ تا ۶٠٠ میلی گرم، بیشترین اثربخشی دارو دیده می شود و حدود ٣٢ درصد چربی هضم شده به وسیله مدفوع دفع می گردد. دوز استاندارد Orlistat ،برابر mg ١٢٠ سه بار در روز است. Orlistat در چندین مطالعه بالینی دوسوکور کنترل شده با دارونما، برای دوره های زمانی بیش از دو سال مورد مطالعه قرار گرفته است. این مطالعات نشان دادند که کاهش وزن بدن به میزان ٨٩/٢ کیلوگرم (تصحیح شده با تغییرات وزنی در گروه دارونما) بعد از ١٢ ماه درمان حاصل می شود. بیشتر این کاهش وزن، در شش ماه اول درمان ایجاد شده بود و متعاقب آن تا زمانی که درمان ادامه پیدا می کرد، وزن تثبیت شده و در همان وضعیت کاهش یافته باقی می ماند.

این اثر متوسط روی وزن بدن برای بهبود چندین پارامتر متابولیک کافی بود. یک آنالیز گذشته نگر نشان داد که این میزان کاهش وزن می تواند سطوح خونی کلسترول و تری گلیسرید را کاهش داده، تحمل گلوکز خوراکی را بهبود بخشیده و فشار دیاستولی و سیستولی را کاهش دهد. کاهش در کلسترول LDL خون، از آنچه بر اثر کاهش در وزن بدن، به تنهایی، انتظار می رفت. بیشتر بود. این مورد می تواند معلول این واقعیت باشد که نحوه اثر Orlistat کاهش جذب چربی موجود در رژیم غذایی است. عمده اثرات ناخواسته Orlistat نتیجه مکانیسم عمل آن است. چربی هضم نشده در مجرای روده باقی مانده و موجب دفع مدفوع چرب، نفخ و بی اختیاری در دفع مدفوع می شود. این عوارض جانبی می تواند با غذاهای حاوی مقادیر بالای چربی افزایش یابد. بسیاری از عوارض جانبی معدی روده ای در شروع دوره درمان اتفاق می افتد و با ادامه درمان ناپدید می شوند. اورلیستات در حال حاضر در داروخانه های کشور عرضه شده است.

ـ sibutramine

Sibutramine   با نام های تجاری Meridia و Reductil مهارکننده مرکزی باز جذب نوراپی نفرین، سروتونین و با درجه کمتر دوپامین است. این دارو به طور عمده یک سرکوب کننده اشتها است، اما می تواند مصرف انرژی را نیز افزایش دهد. درمان درازمدت با sibutramine  منجر به کاهش وزن بدن می شود که بیشتر این کاهش وزن در ۶ ماه نخست درمان اتفاق می افتد. درمان طولانی مدت با این دارو به حفظ این کاهش در وزن بدن کمک می کند.

بر پایه نتایج حاصل از مطالعات بالینی تصادفی کنترل شده با دارونما، با دوزهای ١٠ تا ٢٠ میلی گرم sibutramine در روز به مدت ۴۴ تا ۵۴ هفته، به طور متوسط ۴۵/۴ کیلوگرم کاهش وزن مشاهده می شود. این مقدار کاهش وزن، تفاوت قابل توجهی با میزان کاهش وزن ناشی از مصرف orlistat  ندارد. چندین پارامتر متابولیک، در طول درمان با sibutramine بهبود می یابند. در یک مطالعه بالینی یک ساله کنترل شده با دارونما، کاهش کمی در گلوکز پلاسما و هموگلوبین گلیکوزیله مشاهده شد.

 سطوح کلسترول HDL کمی افزایش و سطح تریگلیسیرید پلاسما کاهش یافت. در حین مطالعه مشخص شد که فشار خون سسیتولی و دیاستولی به ترتیب به میزان ۶/۴ و ٨/٢ میلی متر جیوه افزایش یافت و تعداد ضربان قلب تا ٩/۵ ضربه در دقیقه افزایش یافت (همه نتایج با تغییرات مرتبط با گروه دارونما تصحیح شده اند). در چندین مطالعه کوتاه مدت تر (٣ تا ۶ ماهه). تغییرات فشار خون بین یک کاهش مطلق و افزایش مطلق تغییر کرد، اما همواره افزایش تعداد ضربان قلب مشاهده شد.

 اثرات قلبی عروقی sibutramine ،احتمالاً به طور مستقیم با مکانیسم عمل آن مرتبط است و می تواند به عنوان نتیجه اثرات محیطی آن، مثل مهار باز جذب نوراپی نفرین در پایه های اعصاب سمپاتیک در آرتریول ها توضیح داده شود. در سیستم عصبی مرکزی، همین مکانیسم عمل نتایج متضادی را القاء می کند. افزایش نور اپی نفرین در ساقه مغز، جریان خروجی سمپاتیک را به اندام های محیطی از طریق گیرنده های آلفا ـ ٢ کاهش می دهد. اثر مشابهی را می توان با آگونیست های مستقیم گیرنده آلفا ٢ ـ مثل کلونیدین و آلفا ـ متیل دوپا مشاهده کرد. پاسخ همودینامیک نهایی به sibutramine ،نتیجه توازن بین اثرات محیطی و مرکزی آن است و به تُن پایه سمپاتیک وابسته است.

جدول ١ :مقایسه ویژگی های فارماکولوژی اورلیستات، سیبوترامین و ریمونابنت. این داروها تنها داروهایی هستند که در حال حاضر برای استفاده طولانی مدت در چاقی در بازار دارویی موجودند.

جدول ٢ ـ نمونه های انتخابی از داروهای ضدچاقی در توسعه بالینی

دارو درمانی چاقی قسمت اول جدول 2

در حالی که هنوز نشان داده نشده است که آیا عملکردهای مرکزی sibutramine در بیماران مبتلا به بیش فعالی سیستم عصبی سمپاتیک مفید است یا خیر. مدارکی وجود دارد که عملکردهای قلبی عروقی محیطی آن، حداقل تا حدودی، اثرات مفید کاهش وزن را نسبت به خطرات قلبی عروقی آن برتر می کند. یک مطالعه بالینی بزرگ با عنوان، مطالعه نتایج قلبی عروقی SCOUTsibutramine ، برای روشن کردن این مسائل در حال انجام است. این دارو در حال حاضر، از طریق مراکز تک نسخه ای کشور قابل تهیه است.

ـ Rimonabant

این داروی جدید، با نام تجاری Acompia ، در سال ٢٠٠۶ به بازار عرضه شده است. Rimonabant به دسته جدیدی از داروهای ضدچاقی به نام «مهارکننده های گیرنده کانا بینوئید ١ـ  یا «مهارکننده های CB-1»  تعلق دارد. اثرات تحریک کنندگی اشتها توسط کانابیس (حشیش)، سالهاست که شناخته شده است. هر چند تنها مطالعات اخیر با مهارکننده های فارماکولوژیک گیرنده های CB-1  ،نقش کانابینوئیدهای درونزاد (آناکانابینوئیدها) را در تنظیم اشتها اثبات کرده اند. کاهش در وزن مشاهده شده با مصرف Rimonabant ،به همان اندازه ای است که با داروهای موجود قبلی، یعنی Orlistat و Sibutramine مشاهده شده است. این دارو در چند کارآزمایی بالینی دوسوکور کنترل شده با دارونما، همراه با رژیم غذایی کم کالری، با دوزهای ۵ و ٢٠ میلیگرم، به مدت بیش از دو سال مورد مطالعه قرار گرفته است.

در یک مطالعه بالینی اروپایی (به نام اختصاری RIO (بیماران با شاخص توده بدنی (BMT) بالای m٢/kg ٣٠ ،یا BMT بالای m٢/kg ٢٧ همراه با دیس لیپدمی و/یا هایپرتانسیون درمان شده یا نشده، به مدت یک سال Rimonabant را مصرف کردند. کاهش وزن نهایی، در گروه شاهد (گروه دارونما) ٣/۴ برابر ۵ mg دوز با Rimonabant گروه در، ١/٨ kg برابر کیلوگرم و در گروه mg ٢٠ دارو، برابر ۶/۶ کیلوگرم بود. به عبارت دیگر، Rimonabant با دوز بیشینه خود mg ٢٠ در روز معادل ٨/۴ کیلوگرم بیش از دارونما، وزن را کاهش داد. علاوه بر این، با دوز mg ٢٠ ،سطح کلسترول HDL ،تری گلیسیرید و مقاومت به انسولین نیز بهبود یافت.

شایعترین عارضه جانبی تهوع و اسهال بود. ضمن اینکه اختلالات خلقی در گروهی که دوز mg ٢٠ دارو را مصرف می کردند شایعتر از سایر گروهها بود. در یک مطالعه بالینی جدید، Rimonabant به مدت ١٢ ماه با دوز mg ۵ و mg ٢٠ در بیماران چاق مبتلا به دیس لیپیدمی، همراه با یک رژیم غذایی کم کالری تجویز شد. در دوز mg ٢٠ دارو توانست کاهش وزن چشمگیری در بیماران ایجاد کند، ضمن اینکه کاهش محسوسی نیز در مشکلات جانبی بیماران ایجاد کرد. کاهش وزن در ٩ ماه اول درمان اتفاق افتاد و در ماه های بعدی تثبیت شد. در پایان مطالعه، میزان کاهش وزن در گروه دارونما ٣/٢ کیلوگرم، در گروه داروبا دوز mg ۵ برابر ٢/۴ کیلوگرم و در دوز mg ٢٠ دارو برابر ۶/٨ کیلوگرم بود.

علاوه بر این، تری گلیسیرید پلاسمایی کاهش یافته و کلسترول HDL افزایش یافت. همچنین توزیع اندازه ذرات LDL به سمت اندازه های بزرگتر تغییر موضع داد. علاوه بر این، تحمل گلوکز نیز در بیماران بهبود یافت. سطوح پلاسمایی آدیپونکتین به طور چشمگیری افزایش یافت، در حالی که لپتین و پروتئین C واکنشی CRP کاهش یافتند. فشار خون سیستولی و دیاستولی، بعد از مصرف دوز mg ٢٠ دارو، به ویژه در بیماران مبتلا به هایپرتانسیون، کاهش پیدا کرد. اثرات مفید Rimonabant روی عوامل خطرساز، ممکن است تنها ناشی از کاهش وزن القاء شده به وسیله اثر سرکوب کنندگی اشتهای آن نباشد، بلکه به اثرات محیطی دارو مربوط باشد. برای مثال، افزایش سطوح پلاسمایی آدیپونکتین، تنها به طور نسبی می تواند به وسیله کاهش وزن تنها توضیح داده شود. در چندین مطالعه به خوبی کنترل شده، Rimonabant نشان داده است که موجب افزایش بیشتری در کلسترول HDL نسبت به آنچه که از کاهش وزن ناشی از مصرف دارو اتفاق می افتاد، می شود. به طور مشابه، بهبود در سطوح HbAlC بیشتر از آن چیزی است که از کاهش وزن تنها دیده می شود. این اثرات اضافی، شاید به طور مستقیم از طریق مهار گیـــرنده های CB-1 محیطی یا به طور غیرمستقیم از طریق افزایش غلظت پلاسمایی ادیپونکتین اتفاق می افتد. Rimonabant نشان داده که به خوبی تحمل می شود.

میزان قطع کامل مصرف دارو در مورد دارو و دارونما یکسان بوده است، هر چند در گروه مصرف کننده دوز mg ٢٠ دارو، بیماران بیشتری به علت عوارض جانبی (شامل افسردگی، اضطراب و تهوع)، نسبت به سایر گروه ها، مصرف دارو را قطع کردند. عوارض جانبی در بیمارانی که مطالعه را ادامه دادند، در گروه مصرف کننده mg ٢٠ دارو، از گروه مصرف کننده دارونما بیشتر و شامل تهوع، گیجی و اضطراب بود. این واقعیت که بیش از سیزده هزار بیمار تاکنون در مطالعات بالینی Rimonabant شرکت کرده اند (۶۶٠٠ نفر در مطالعات بالینی مربوط به چاقی و ٧٠٠٠ نفر در مطالعات بالینی مربوط به ترک سیگار) یک پایه قوی برای ارزیابی ایمنی این دارو ایجاد می کند. هرچند هنوز باید نشان داده شود که این دارو در جمعیت چاق عمومی نیز به خوبی تحمل می گردد یا خیر؟

 عوارض جانبی مرتبط با سیستم عصبی مرکزی مهمترین نگرانی مربوط به این داروست، اما مشکلات قلبی عروقی را نیز نمی توان نادیده گرفت. مهار گیرنده CB-1  با Rimonabant، اثرات خطرناکی در مدل موشی ایسکیمی میوکارد داشته است. در سه مدل حیوانی هایپرتانسیون مختلف، مهار گیرنده های CB-1  فشار خون را افزایش داد، در حالی که در موش های با فشارخون طبیعی چنین اثری مشاهده نشد. به تبع آن، مهار گیرنده های CB-1  در چنین شرایطی می تواند خطرناک باشد. یک مطالعه بالینی بزرگ بر روی اثرات Rimonabant بر توسعه آرترواسکلروز کرونر، اخیراً شروع شده است و ممکن است حداقل به برخی از این سئوالات پاسخ دهد.

سایر داروها

تعدادی از داروهای قدیمی، برای استفاده کوتاه مدت در بازار موجودند. اغلب آنها به دسته ای از داروها به نام «داروهای مقلدسمپاتیک» تعلق دارند. به عنوان مثال. در آلمان، فنیل پروپانل آمین Recatol ،نورپزودوافدرین Mirapront یا آمفپرامون  Regenon  در بازار موجودند. اثر مهارکنندگی اشتهای این داروها معمولاً بعد از چند هفته کاهش می یابد، علاوه براین، این داروها نسبت به داروهای ضدچاقی جدیدتر، کمتر مورد مطالعه قرار گرفته اند و عوارض جانبی آنها به خوبی شناخته نشده اند. برای مثال، اخیراً FDA مراحل جمعآوری فنیل پروپانل آمین را از بازار دارویی آمریکا طی می کند. از آنجا که این داروها تنها برای درمان کوتاه مدت اجازه مصرف دارند، ارزش درمانی آنها محدود است. چندین داروی بدون نسخه، شامل فرآورده های هامیوپاتی مثل Cefamadar  برای کاهش وزن در بازار موجودند. مکانیسم عمل های مختلفی برای این فرآورده ها ذکر می شود، به رغم عدم وجود مستندات کافی در مورد ایمنی و اثربخشی آنها، این داروها به طور وسیع مورد استفاده قرار می گیرند.

داروهای موجود در مراحل مطالعات بالینی

توسعه موفقیت آمیز Rimonabant ،به وسیله شرکت Sonafi Aventis – چندین شرکت داروسازی دیگر را برای کشف و توسعه آنتاگونیست های اختصاصی CB-1  ترغیب کرده است مثل دو داروی   CP -945 و Cp -958 توسط شرکت Pfizer (جدول شماره ۲)  البته خیلی زود است که گفته شود این ترکیبات دارای برتری هایی نسبت به Rimonabant هستند یا خیر! یکی از جدیدترین تغییرات در طراحی این دسته از داروها، طراحی داروهایی است که اثرات محیطی خالص دارند ( آنتاگونیست های CB-1  فاقد اثرات مرکزی)

 البته باید توجه داشت که احتمالاً چنین ترکیباتی دارای اثربخشی کمتری در مهار اشتها هستند. از آنجا که کاهش وزن ایجاد شده با Rimonabont  خیلی بهتر از Orlistat و Sibutramine نیست، لذا کاهش بیشتر در اثر بخشی چنین داروهایی، ممکن است ثبت آنها به عنوان داروی جدید را با مشکل مواجه کند.

 یک داروی سرکوب کننده اشتهای دیگر موجود در مطالعات بالینی APD-356  است که آگونیست گیرنده ۵-HT2c است (جدول شماره ٢) چنین ترکیباتی ممکن است اثرات ضد اشتهایی قابل مقایسه با داروهای مهار کننده بازجذب ۵-HT داشته باشند، اما به علت انتخابی بودن برای زیرگونه ۵-HT2c باید عوارض جانبی کمتر داشته باشند. به دلایلی مشابه، این داروها باید اثرات سمی کمتری نسبت به فن فلورامین و دکس فن فلورامین داشته باشند.همانطور که گفته شد، فن فلورامین و دکس فن فلورامین، به علت عوارض جانبی روی سیستم قلبی عروقی، از بازار جمعآوری شده اند. آنتاگونیست های هورمون تغلیظ کننده ملانین MCH دسته ای دیگر از داروهای سرکوب کننده اشتها و با مکانیسم عمل متفاوت هستند. این پپتید MCH به وسیله نورونهای موجود در هیپوتالاموس جانبی تولید می شود و به عنوان یک ماده تحریک کننده اشتهای درونزاد، درگیرنده MCH-1  عمل می کند.

بنابراین آنتاگونیست های  MCH-1  موجب القای بی اشتهایی می شوند. داروهایی از این دسته در مراحل پیش بالینی و یا اوایل مطالعات بالینی هستند (مثل داروی   Gw856464در فاز I مطالعه بالینی) (جدول شماره ٢) ـ داروهایی که تخلیه معده را دچار تاخیر می کنند می توانند موجب افزایش سیری شوند. چنین مکانیسمی ممکن است در اثر بی اشتهایی ایجاد شده توسط داروی Pramlintide ،یک آنالوگ آمیلین که در درمان دیابت نوع ٢ مصرف می شود، موثر باشد. سرکوب اشتها با این مکانیسم، می تواند موجب تایید آن به عنوان یک داروی ضدچاقی شود (این دارو با اسم AC137  در فاز ٢ کارآزمایی بالینی است) (جدول شماره ٢.( مهارکننده های لیپازهای معدی روده ای می توانند بیشترین اثربخشی را در کاهش وزن داشته باشند.

البته کاهش عوارض جانبی آنها، می تواند یک مزیت بالینی برای داروهای جدید باشد. به نظر می رسد ALT-962،  (CetilistaT R)  بهتر از Orlistat تحمل می شود. این دارو که در فاز ٣ کارآزمایی بالینی حضور دارد احتمالاً نسبت به Orlistat موفقیت بیشتری را در بازار دارویی کسب خواهد کرد. (جدول شماره ۲)

AOD9604 (در فاز ٢ کارآزمایی بالینی). یک فراگمان هورمون رشد انسانی است که اثر انتخابی روی بافت چربی دارد و موجب افزایش سوخت و سوز چربی می شود (جدول شماره ٢) این دارو فاقد اثرات تومورزایی و ایجاد دیابت هورمون رشد است. این اثرات هورمون رشد موجب شده است که نتوان از آن به عنوان داروی ضدچاقی در طولانی مدت استفاده کرد.

 

ادامه مطلب: دارو درمانی چاقی (قسمت دوم)

ترجمه: دکتر مرتضی شفقی خالکی

به اشتراک گذاری

Leave a Comment

این سایت از اکیسمت برای کاهش هرزنامه استفاده می کند. بیاموزید که چگونه اطلاعات دیدگاه های شما پردازش می‌شوند.