رتینوییدها

رتینوئیدها شامل ترکیبات طبیعی و مشتقات صناعی رتینول (الکل ویتامین A) می باشند. این ترکیبات اعمال مهم و مختلفی را در بدن انجام می دهند. رتینوئیدهای طبیعی نقش بسیار مهمی در بینایی، تنظیم و تعدیل تکثیر سلولی، تمایز سلولی، رشد استخوان، تعدیل سیستم ایمنی و مهار رشد تومور دارند. این ترکیبات در تمایز سلول های اپی تلیال موجود در لوله گوارش، سیستم تنفسی، پوست، استخوان، سیستم عصبی و سیستم خونساز نیز نقش مهمی را بر عهده دارند. همچنین برای رشد و تولید مثل (بارداری و رشد جنین) ضروری می باشند. اعمال رتینوئیدها در جنین مهره داران بلافاصله بعد از بارداری شروع شده و تا پایان عمر ادامه می یابد.(۴۴) رتینوئیدهای طبیعی به عنوان محافظ شیمیایی chemoprotective)) در بدن عمل کرده و مقاومت در مقابل عفونت ها را افزایش داده و باعث تسریع در بهبودی عفونت ها می شوند. در ابتدا به دلیل تاثیر رتینول بر روی تمایز سلولهای اپی تلیال، تحقیقات گسترده ای برای درمان اختلالات پوستی توسط این ترکیبات صورت گرفت، اما به دلیل عوارض جانبی شدید، مصرف آنها متوقف گردید. امروزه با سنتز رتینوئیدهای جدید با اثرات اختصاصی تر و با سمیت کمتر کاربرد بالینی آنها در درمان انواع بیماری های پوستی به خصوص آکنه، پسوریازیس و برخی از سرطان ها گسترش یافته است.

۳-۱- مکانیسم عمل

رتینوئیدها به دو نوع گیرنده متصل می شوند: ۱) گیرنده های سیتوپلاسمی متصل شونده به رتینوئیک اسید (CRABRS) و ۲) گیرنده های هسته ای که خود به دو دسته تقسیم می شوند: الف) گیرنده های رتینوئیک اسید (RARS) و گیرنده های رتینوئید X (RXRS).(۴۵)

مطالعات in vitro نشان داده اند که اتصال به CRABRS برای ایجاد اثرات بیولوژیک رتینوئیدها، مثل تمایز کراتینوسیت ها، ضروری نیست. (۴۶) اتصال به این گیرنده ها احتمالا در ثابت نگه داشتن مقدار داخل سلولی رتینوئیک اسید نقش دارد. همچنین این گیرنده ها ممکن است در متابولیسم رتینوئیک اسید نقش داشته باشند.(۴۷) RAR ها به ایزومر ۹- سیس رتینوئیک اسید  و تمام ترانس رتینوئیک اسید (ترتینوئین) متصل شده و فعال می گردند. اما RXR ها به طور عمده توسط ایزومر ۹- سیس رتینوئیک اسید فعال می گردند.

RAR ها دارای سه زیر گونه آلفا، بتا و گاما و هر یک از زیرگونه ها خود دارای چند ایزوفرم مختلف هستند. مشخص شده است RAR  آلفا دارای دو ایزوفرم، RAR  بتا دارای چهار ایزوفرم و RAR گاما نیز دارای دو ایزوفرم عمده هستند.(۴۹)  RXR ها نیز دارای سه زیر گونه آلفا، بتا و گاما هستند و هریک از آنها خود دارای دو ایزوفرم هستند.(۵۰) مطالعات نشان داده اند که رتینوئیدها، به طور عمده از طریق تشکیل هترودیمر هایی بین RARS و RXRS  اثرات خود را اعمال می کنند. این هترودیمرهای RAR/RXR می توانند به عنوان فعال کننده یا سرکوب کننده رونویسی عمل کنند.(۴۸) هترودیمرRXR/RAR  به عنوان یک تنظیم کننده رونویسی وابسته به لیگاند، به توالی های اختصاصی RARE در ناحیه راه انداز ژن های هدف رتینوئیدها متصل میشود. مکانیسم عملکرد این هترودیمرها اخیرا شناسائی شده است: در غیاب یک آگونیست RAR، هتردیمر RAR/RXR ازطریق پروتئین های مهار کننده مثل NCOR  یا SMRT و فاکتورهای مرتبط با آنها مثل هیستون داسیتلاز (HDAC) یا DNA متیل ترانسفرازها، موجب غیر فعال شدن ساختمان متراکم کروماتین می شود. در حضور یک آگونیست، عوامل مهار کننده از هترودیمر جدا می شوند و با کمک عوامل فعال کننده مثل هیستون استیل ترانسفراز یا هیستون آرژینین متیل ترانسفراز رونویسی فعال می گردد.(۴۸) تحقیقات نشان می دهد که الگوی توزیع زیرگونه های RAR با توجه به نوع سلول متفاوت است. برای مثال RAR آلفا تقریبا در همه سلول ها دیده می شود، RAR بتا به طور عمده در بافت ریه و RAR گاما در پوست یافت می شود. به طور متمایز، سلول های سرطانی ممکن است دچار کمبود این گیرنده ها بوده یا اشکال جهش یافته آنها را داشته باشند. بنابراین رتینوئید های انتخابی هریک از زیرگونه ها، ممکن است عوارض جانبی کمتری را در هنگام استفاده درمانی، ایجاد کنند.(۵۱)

یک مکانیسم  عملکرد دیگر رتینوئیدها، مهار رونویسی ژن به وسیله تداخل با عملکرد ژن پروتئین فعال کننده رونویسی نوع ۱ ((AP-1 است. پروتئین های Jun وFos  ، که سنتز آنها توسط رتینوئیک اسیدها میانجی گری می شود، دیمریزه شده و به سایت های AP-1 در مناطق راه  انداز ژن های کلاژناز و استروملیزین متصل می شوند. RAR  ها و RXR ها در حضور لیگاند هایشان با اتصال Jun-fos  تداخل کرده و فعالیت AP-1 را کاهش می دهند.(۵۱)

۳-۲- ساختمان شیمیایی

رتینوئیدها ی طبیعی به وسیله سه عنصر ساختمانی مشخص شناخته می شوند، ناحیه لیپوفیل حلقه بتاسیکلو ژرانیلیدن،زنجیره تترا اِن و سر قطبی شامل هیدروکسیل، آلدهید یا کربوکسلیک اسید.(۵۱)

رتینوئیدها یی با ساختمانی مشابه، به رتینوئیدهای نسل اول تعلق دارند. رتینول، رتینالدهید، ترتینوئین، ایزوترتینوئین و آلی ترتینوئین معروفترین رتینوئیدهای نسل اول را تشکیل می دهند. نسل دوم رتینوئیدها، شامل ملکولهایی است که حلقه بتا سیکلوژرانیلیدن با یک حلقه آروماتیک جایگزین شده است. از معروف ترین رتینوئیدهای این دسته می توان به اترتینات و آسیترتین اشاره کرد.

نسل سوم رتینویید ها شامل ترکیباتی است که بیش از یک حلقه آروماتیک در ساختمان خود دارند. در این دسته ترکیباتی وجود دارند که به طور اختصاصی به زیرگونه های خاصی ار گیرنده های رتینوییک اسید متصل می شوند. از مهمترین داروهای این دسته می توان تازاروتن و آداپالن را نام برد.(۵۲)

رتینوییدها

۳-۳- رتینوئیدهای دارای گیرنده اختصاصی

تحریک پوستی، هایپرویتامینوز A  و خواص تراتوژنی رتینوئیدهای نسل اول و دوم، استفاده از آنها را در مقاصد درمانی با محدودیت هایی مواجه می کرد. با کشف زیر گونه های RAR متخصصان شیمی داروئی سنتز داروهای جدیدی را آغاز کردند که شاخص درمانی بهتری را عرضه کنند. گیرنده غالب در کراتینوسیت های انسانی RAR-gama است، RAR – Alpha  به مقدار کمی وجود دارد و RAR – beta  در این سلول ها بیان نمی شود. اما در ناحیه درم، فیبروبلاست ها RAR- beta را بیان می کنند. با توجه به اختصاصی بودن زیرگونه های  RARدر بافت های مختلف پوست، محققان در جستجوی لیگاندهای اختصاصی جدیدی برآمدند که تنها برخی از مسیرهای چندگانه درگیر در پاسخ زیستی رتینوئیدها را فعال کنند. در زمینه درماتولوژی ترکیبات انتخابی  RAR – gama به صورت ترجیحی در اپی درم فعالیت می کنند و بنابراین در عین حفظ مزایای درمانی، عوارض جانبی آنها کاهش خواهد یافت. در عین حال، فعالیت وابسته به RAR – beta ممکن است منجر به پاسخ فیبروبلاست ها شود. بنابراین در بیماری های پوستی ملکول هایی با خاصیت اختصاصی بودن برای هر دو زیرگونه بتا و گاما ارجحیت دارند.(۵۳) تحقیقات برای ساخت ملکول هایی با این اختصاصیت منجر به معرفی ملکول هایی شد که برخی از آنها در شکل نشان داده شده اند. آداپالن و تازاروتن نیز به این دسته از رتینوئیدها تعلق دارند.

 

رتینوییدها تصویر2

رتینوئیدهای اختصاصی هریک از زیرگونه های RARS ساخته شده اند و در درمان بیماری های مختلف شامل پسوریازیس، آکنه و سرطان در حال تحقیق هستند. رتینوئیدهای اختصاصی RXRS  نیز شناخته شده اند. از این لیگاندها برای درمان هایپر گلیسمی در مدل های حیوانی بیماری دیابت نوع ۲(۵۴) و لنفوم سلول T(۵۵) استفاده شده است. رتینوئیدهای جدیدتر آنتاگونیست هایی هستند که فعالیت ضد التهابی قوی دارند و به نظر می رسد در درمان موضعی پسوریازیس موثر باشند.(۵۲)

رتینوییدها تصویر 3

۳-۴- معرفی رتینوییدها

در این قسمت نگاه مختصری به انواع رتینوییدها و کاربرد آنها در بیماری های پوستی خواهیم داشت.

۳-۴-۱- ترتینوئین

ترتینوئین (رتینوئیک اسید یا اسید ویتامین A) یک محصول فعال در متابولیسم ویتامین A است. این دارو از طریق افزایش تولید (turnover) سلول های اپی تلیال فولیکولی و به وسیله تسهیل کورنئوسیت ها عمل می کند. این مکانیسم ها به نرمال سازی کراتینیزاسیون و مهار تشکیل کومدون های جدید می انجامد. فولیکول های مسدود نشده کمتر دچار محیط بی هوازی شده و نفوذ داروهای آنتی باکتریال به آنها افزایش می یابد. بنابراین تکثیر و فعالیتp. acnes   و مدیاتورهای پیش التهابی تولید شده توسط آن کاهش می یابد. اخیرا مطالعات نشان داده اند که رتینوئیدها اسیدهای چرب آزاد را در میکروکومدون ها کاهش می دهند.(۴۶) مصرف دراز مدت ترتینوئین موجب افزایش سنتز کلاژن پوستی و تشکیل عروق خونی جدید و ضخیم شدن اپی درم می شود که به بر طرف شدن چروک های پوست کمک می کند.(۴۴) مهمترین عارضه جانبی ترتینوئین، تحریک پوستی و پوسته پوسته شدن آن است که موجب محدود شدن موارد مصرف آن و کاهش پذیرش بیماران شده است. همچنین شروع بهبودی با این دارو معمولا متغییر است و با تاخیر شروع می شود. معمولا یک تا سه ماه درمان برای بهبودی لازم است. اخیرا فرمولاسیون های جدیدی از ترتینوئین وارد بازار شده اند که حاوی غلظت های پایین تر دارو بوده یا کرم ها طوری طراحی شده اند که موجب کاهش نفوذ دارو به پوست می شود. فرمولاسیون های آهسته رهش ترتینوئین نیز وارد بازار شده اند. این فرمولاسیون ها، شامل کرم یا ژل حاوی یک پلیمر به نام polyolprepolymer-2   هستند که جذب دارو به داخل سلول های اپی درم را به تاخیر می اندازد.(۲۶)

۳-۴-۲- تازاروتن

تازاروتن یک پیش دارو است و تا زمانی که به متابولیت فعال خود (تازاروتنیک اسید) تبدیل نشود فعالیت فارماکولوژیک ندارد.(۴۴) این دارو به طور عمده در پسوریازیس به کار می رود و مکانیسم عمل آن در این مورد شناخته نشده است. اما به نظر می رسد مربوط به اثرات ضد التهابی و ضد تکثیری سلول های اپی تلیال پوست باشد.(۳۵) همچنین تازاروتن در اشکال دارویی کرم یا ژل در درمان آکنه نیز استفاده شده است. این دارو کراتینیزاسیون را نرمال کرده و چسبندگی کراتینوسیت های فولیکولی را کاهش می دهد که نتیجه آن کاهش تعداد کومدون ها و پیشگیری از تشکیل کومدون های جدید است. علاوه بر این تازاروتن ممکن است دارای اثرات ضد التهابی مستقیم نیز باشد. عوارض جانبی این دارو شامل تحریک پوستی خفیف تا ملایم، همراه با سوزش، خارش، قرمزی، پوسته پوسته شدن و خشکی پوست که تقریبا در ۲۵% درصد بیماران رخ می دهد.(۴۶)

۳-۴-۳- رتینالدهید

رتینالدهید پس از مصرف، به ترتینوئین متابولیزه می شود. نشان داده شده است اثرات رتینالدهید %۰۵/۰ مشابه ترتینوئین %۰۲۵/۰ است. در مدل های حیوانی نشان داده شده است که این دارو خواص ضد کومدولیتیک دارد. این دارو، تنها رتینوئیدی است که مطالعات in vitro نشان داده اند که توانایی مهار تکثیر p. acnes را به طور مستقیم دارد. (۴۶)

۳-۴-۴- Alitretinoin

رتینوئیدی است که برای درمان سارکوم کاپوسی تایید شده است. تقریبا ۵۰% بیماران در یک کار آزمایی open – label به طور موثری به کاربرد موضعی دارو پاسخ دادند.(۵۵)

۳-۴-۵- Acitretinoin

متابولیت اصلی اترتینات، یک رتینوئید آروماتیک، است که برای پسوریازیس تایید شده بود ولی به علت فارماکوکینتیک نامطلوب از بازار جمع آوری شد. این دارو نیمه عمر حذف ۲-۳ روز دارد و یک تراتوژن بسیار قوی است. بیمارانی که تحت درمان با این دارو بوده اند تا سه سال بعد از قطع دارو نباید باردار شوند.(۵۵)

۳-۴-۶-Bexarotene

رتینوئیدی است که به طور انتخابی به RXR وصل می شود و در بیماران مبتلا به لنفوم سلول هایT  در روز استفاده شده است. هیپوتیروئیدی ثانویه به علت سرکوب برگشت پذیر بیان ژن TSH وابسته به RXR، پانکراتیت، لکوپنی و علائم گوارشی از مهم ترین عوارض دارو بوده اند.(۵۵)

به اشتراک گذاری

Leave a Comment

این سایت از اکیسمت برای کاهش هرزنامه استفاده می کند. بیاموزید که چگونه اطلاعات دیدگاه های شما پردازش می‌شوند.