دارو درمانی چاقی قسمت دوم

افق هاي تازه در كشف داروهاي جديد

دارو درمانی چاقی (قست دوم): از زمان كشف و شناسايي لپتين (Leptin) به عنوان تركيبي كه مغز را از وضعيت ذخيره انرژي بدن آگاه مي كند. اين مسير به طور گسترده اي مورد مطالعه قرار گرفته است. امروزه به خوبي مشخص شده است كه لپتين دربافت چربي توليد شده و به داخل جريان خون آزاد مي شود. سطح لپتين موجود در گردش خون، به طور مثبت، با تعداد و اندازه آديپوسيت ها (سلول هاي بافت چربي) مرتبط است.

لپتين از طريق گردش خون به هيپوتالاموس وارد شده و از طريق گيرنده هاي اختصاصي لپتين، روي دو جمعيت نوروني متمايز در arcuate nucleus عمل مي كند. فعالسازي گيرنده هاي لپتين، نورونها را به بيان و عرضه پرو ـ اپيوملانوكورتين (POMC) و CART  تحريك مي كند، ضمن اينكه بيان و عرضه نوروپتپيد (NPY) Y و پروئتين مرتبط با agouti  (Agrp)  را مهار مي كند. Pomc  پيش ساز هورمون تحريك كننده آلفا ملانونيست (alpha-MSH) است. اين هورون گيرنده ملانوكورتين ـ ٤ )4  (MC را در هسته پاراونتريكولار فعال كرده و اشتها را كاهش مي دهد.  CART يك ميانجي كاهنده اشتها است. به طور عكــــــــس، NPY  با عمــــل روي گيرنــــــده هاي  NPY-1 و  NPY-5اشتها را تحريك مي كند.  Agrp آنتاگونيست درونزاد گيرنده هاي MC_3  و MC_4  است. فعالسازي نورونهاي NPY, Agrp اثري دوگانه دارد: نه تنها با فعالسازي گيرنده هاي NPY اشتهاآور، اشتها را تحريك مي كند، بلكه با مهار گيرنده هاي MC_4  كاهنده اشتها نيز چنين اثري را اعمال مي كند (شكل ٢(

به رغم آنكه اهميت اين مسيرهاي هيپوتالاموسي به خوبي شناخته شده است. هيچ آگونيست يا آنتاگونيست موثر براين ميانجي ها يا گيرنده ها تاكنون وارد مطالعه باليني نشده اند. استفاده از لپتين در بيماران چاق، نتايج نااميد كننده اي را نشان داده است، كه به وجود مقاومت به لپتين در نسبت زيادي از اين بيماران نسبت داده شده است. البته بايد توجه داشت كه براي توليد نسل جديدي از داروها، مكانيسم هاي درگير در توسعه مقاومت به لپتين، مي تواند به عنوان اهداف جديد دارويي مطرح شود.

بعد از آنكه مشخص شد خود لپتين در درمان اشكال شايع چاقي موثر نيست، مسيرهايي كه در مراحل بعد از لپتين قرار دارند، مثل NPY  و ملانوكورتين براي كشف داروهاي جديد مورد توجه قرار گرفتند. توجه به آنتاگونيست هاي NPY  بعد از آنكه در چندين مطالعه در موش ها نشان داده شد كه حذف NPY  يا زيرگــــونه هاي مهــــــم آن NPY_1 و   NPY_5هيچكدام منجر به ايجاد موش هاي لاغر نمي شود. از بين رفت. اين مشاهدات نشان داد كه آنتاگونيست هاي NPY احتمالاً ارزش درماني چنداني در چاقي ندارند.

دارو درمانی چاقی قسمت دوم شکل دوم

شكل ٢ـ سيستم هاي تنظيمي مختلف مسئول تنظيم كوتاه مدت و طولاني مدت اشتها، مهمترين ميانجي در تنظيم بلندمدت لپتين (Leptin)  است، كه مغز را از مقدار ذخيره انرژي در بافت چربي آگاه مي كند . ميانجي هاي مجاري معدي روده اي مؤثر در تنظيم اشتها، با القاء گرسنگــي (مثل ghrelin) يا القاء سيـــــري (مثل  ( pyy3-36عمل مي كنند. پيام هاي كوتاه مدت و بلندمدت داخل هيپوتالاموس تلفيق مي شوند . سطوح بالاي لپتين، كه نشان دهنده كافي بودن ذخاير انرژي است، نورونهاي كاهنده اشتها را فعال مي كند (POMC)  و نورونهاي تحريك كننده اشتها را غيرفعال مي كنند. (NPY)   فعاليت اين نورونها، حساسيت آنها را به پيام هاي دريافتي از مجاري معدي روده اي تحت تأثير قرار مي دهد، به عنوان مثال، سطوح بالاي لپتين، اثرات القايي ghrelin  بر اشتها را كاهش مي دهد.

به طور متفاوت، چندين يافته آزمايشگاهي و باليني، به طور قوي پيشنهاد مي كنند كه سيستم ملانوكورتين، در تنظيم دريافت غذا و مصرف انرژي نقش مهمي دارد. در موش هاي اصلاح شده ژنتيكي، هرگونه متوقف كردن اين مسير با حذف آگونيست درونزاد MSH-alpha  ، يا به وسيله بيان بيش از حد آنتاگونيست دروني AgRP و يا تخريب گيرنده 4- MCمنجر به چاقي مي شود. اين مطلب با اين يافته كه جهش درگيرنده 4- MCانساني (شايعترين شكل چاقي تك ژني كه مسئول بيش از ٥ درصد همه موارد چاقي هاي شديد است) را به وجود مي آورد، تاييد شد.

 با توجه به آنچه گفته شد، اولويت در كشف داروها، به سمت سيستم ملانوكورتين تغيير كرده است، اما توسعه آنتاگونيست هاي MC_4  با موفقيت كمتري نسبت به آنچه انتظار مي رود، پيش مي رود. به نظر مي رسد. يك مانع، اين واقعيت باشد كه گيرنده هايMC_4  هيپوتالاموسي، نه تنها در كاهش دريافت غذا نقش دارند، بلكه موجب افزايش فشارخون و ضربان قلب، و همچنين نعوظ آلت تناسلي در مردان مي شوند. اين اثرات جانبي را نمي توان از اثر آن براشتها جدا كرد. يك آگونيست غيرانتخابي گيرنده ملانوكورتين، با نام PT- 141  (Palatin) اخيراً مراحل كارآزمايي باليني را براي درمان ناتواني جنسي در آقايان (به جاي چاقي!) طي مي كند. در مطالعات اخير، نشان داده شده است كه مسيرهاي هدايتي كه بعد از گيرنده MC_4  قرار دارند، مي تواند اهداف مناسبي براي دستيابي به اثرات فارماكولوژيك انتخابي تر را تسهيل كنند. بعد از شكست آنالوگ هاي كله سيتوكينين (cck) ، به عنوان داروهاي كاهنده اشتها، ديگر هورمونهاي معدي روده اي توجه بيشتري را به خود اختصاص داده اند. جديدترين نمونه،36 -PYY3است. اين پپتيد در روده بزرگ و در پاسخ به غذا ترشح مي شود(شكل٢) . اثرات مهاركنندگي اشتها توسط اين پپتيد، در جوندگان و انسانها به نظر مي رسد آن چنان قطعي باشد كه توسعه آن، به عنوان يك داروي ضدچاقي را تضمين مي كند. هرچند مشاهدات اوليه در موش ها، توسط ساير محققان انجام پذير نشد و پتانسيل 36 -PYY3به عنوان يك داروي ضدچاقي، مورد اختلاف نظر قرار گرفت. اثرات مهاركنندگي اشتها در موش ها به «ايجاد بدطعمي» نسبت داده مي شود و در انسانها نيز با ايجاد حالت تهوع مرتبط است. در نتيجه طبيعت پپتيدي اين دارو، اين هورمون نمي تواند به طور خوراكي تجويز شود. اخيراً مناسب بودن آن براي داروسازانی از طريق بيني مورد تحقيق قرار گرفته است.

Ghrelin  تنها هورمون روده است كه تاكنون به عنوان محرك اشتها شناخته شده است Ghrelin. پپتيدي است كه در اصل به عنوان يك محرك ترشح هورمون رشد شناخته شده است. اين هورمون به طور عمده در معده توليد مي شود، داخل خون ترشح شده و به گيرنده هاي محرك ترشح هورمون رشد در هيپوتالاموس متصل مي شود. سطح ghrelin  در خون قبل از غذا افزايش يافته و بعد از غذا خيلي زود رو به كاهش مي رود. بنابر اين، آنتاگونيست هاي گيرنده ghrelin  مي توانند به عنوان داروهاي ضداشتهاي جديد كه تعداد دفعات صرف غذا را كاهش مي دهند. مورد توجه قرار گيرند. هرچند چنين تركيباتي تنها وقتي مؤثر خواهند بود كه  ghrelin  درونزاد نقش موثري در تحريك اشتها قبل از غذا داشته باشد.

تحقيقات نشان مي دهد كه دردسترس ترين يافته هاي مفيد براي شناسايي اهداف دارويي جديد، آنهايي هستند كه مصرف انرژي را افزايش مي دهند. نسبت به گذشته، توجه بيشتري روي گيرنده هاي بتا ـ ٣ شده است. تحريك اين گيرنده هاي آدرنرژيك اختصاصي بافت چربي، موجب افزايش پروتئين UCP_1   و از اين طريق باعث گرمازايي (ترموژنز) مي شود. نسل اول آگونيست هاي بتا – ٣ بر پايه مطالعات پيش باليني در جوندگان انتخاب شدند، اما در مطالعات باليني، به علت تفاوت گونه ها با شكست مواجه شدند. نسل بعدي اين تركيبات، با گيرنده هاي انساني سازگاري داشتند. اما هنوز نتايج قانع كننده اي نشان نداده اند. يك مشكل عمومي اين داروها در بيماران، ممكن است كمبود فيزيولوژيك سوبسترا، مثل بافت چربي قهوه اي باشد كه در نوزادان بعد از تولد، ناپديد مي شود. نظر بر اين است كه سلولهاي چربي قهوه اي، ممكن است در طول درمان با آگونيست هاي بتا -٣ مجدداً ظاهر شوند. مطالعات بيشتر روي اين تركيبات همچنان ادامه دارد و مي تواند به ابهامات موجود پاسخ دهد. (مثل  N-5984و يا Solabergon هر دو در فاز I مطالعات باليني براي درمان ديابت).

چندسال پيش، دو ملكول پروتئيني جديد به نام هاي UCP2 و UCP3 شناخته شدند. UCP3 در بافت عضله اسكلتي قرار دارد، تصور مي شود مسؤول توليد گرما در اين بافت است و بنابر اين يك هدف، فارماكولوژيك جالب به حساب مي آيد. هرچند هيچ يك از اين دو ملكول، به نظر نمي رسد صرفاً به عنوان يك پروتئين ايجاد كننده گرما انجام وظيفه كنند. در حالي كه UCP2 ممكن است در تنظيم ترشح انسولين از سلولهاي بتاي پانكراس نقش بازي كند. عملكرد فيزيولوژيك UCP3 هنوز به طور قطع مشخص نشده است. با شناسايي تعدادي ملكول به نام «آديپوكين»، كه در ارتباط با تعداد و اندازة آديپوسيت ها توليد و آزاد مي شوند، پيشرفت هاي زيادي در تشريح عملكردهاي اندوكرين و پاراكرين بافت چربي صورت گرفته است . يكي از مهمترين نماينده هاي اين دسته از ميانجي هاي درونزاد «آديپونكتين» است، كه ترشح آن به طور منفي با مقدار بافت چربي مرتبط است. كمبود نسبي آديپونكتين در افراد چاق به نظر مي رسد كه يكي از عوامل اصلي درگير در ايجاد مقاومت به انسولين در كبد و عضلات باشد. به طور معكوس، افزايش توليد آديپونكتين القا شده توسط تيازوليدينديون ها مي تواند يكي از مكانيسم هاي عمل عمده اين داروهاي ضد ديابت مهم باشد. همانطور كه قبلاً نيز گفته شد. تحريك توليد آديپونكتين مي تواند يكي از اعمال محيطي Rimonabant باشد.

شكل ٣ـ اهداف درماني براي كاهش وزن، بايد براساس وضعيت هر بيمار، مثل درجه چاقي و يا حضور عوامل خطرساز و عوارض مرتبط با چاقي، تعيين شود. كارآمدترين و اساسي ترين روشها براي كاهش، روشهاي مختلف جراحي هستند. دارو درماني فقط بايد به عنوان درمان كمكي همراه با فعاليت بدني و رژيم هاي غذايي به كار رود. در حال حاضر تنها داروهايي كه دريافت غذا يا جذب روده اي را كاهش مي دهد در بازار موجودند. حفظ موفق كاهش وزن، نيازمند تغيير در شيوه زندگي شامل تلفيقي از تغييرات در فعاليت بدني و تغذيه است.

جايگاه دارو درماني در درمان چاقي

اثر بخشي محدود درمانهاي دارويي موجود، هنگام مقايسه نتايج دارو درماني با جراحي، به خوبي روشن مي شود. افرادي كه از روشهاي جراحي، حتي روشهاي كمتر تهاجمي مثل بستن قابل تنظيم معده، استفاده كرده اند، به طور چشمگيري كاهش وزن بيشتري نسبت به آنهايي كه از دارودرمان بهره گرفتند، داشتند. پركاربردترين روش باي پس، با نام آناستاموز ايلئوژوژنال roux-en-Y ،با كاهش قاعده معده، منجر به كاهش وزن بسيار چشمگيري مي شود. در يك مطالعه اخير روشن شده كه درمان افراد بسيار چاق با استفاده از جراحي، مي تواند به كاهش ٢٠ تا ٣٠ كيلوگرم وزن بدن منجر شود كه به مدت ١٠ سال يا بيشتر نيز حفظ مي شود. يك مطالعه اخير، نشان مي دهد موارد بستري شدن در بيمارستان، به علت عوارض بعد از جراحي، بالا است. حتي اگر داروهاي ضدچاقي مؤثري در دسترس قرار گيرند، درمان مزمن بخش اعظم بيماران با دارو نمي تواند تنها راه حل مشكل اپيدمي چاقي باشد. هنگامي كه دارودرماني در تركيب با تغيير شيوه زندگي همراه شود، نتايج بسيار بهتري حاصل خواهد شد. نتايج حاصل از يك مطالعه اخير، كه در آن در يك دوره يك ساله علاوه بر اصلاح شيوه زندگي از دارودرماني با سيبوترامين نيز استفاده شده بود، مؤيد اين مطلب است. در گروهي كه سيبوترامين در كنار اصلاح شيوه زندگي استفاده مي شد، كاهش وزن چشمگيرتر بود. اين مطالعه تاييد كرد كه درمان يك بيماري مزمن، مثل چاقي نيازمند استفاده از رژيم هاي طولاني مدت درماني است و دارودرماني و تغييرات رفتاري بايد به صورت تركيبي استفاده شوند. هنگامي كه معيارهاي موقت به كار گرفته شوند، پس از يك دوره كاهش وزن، افزايش مجدد وزن به وقوع خواهد پيوست. بنابر اين، پايه درمان چاقي نبايد يك دوره موقت رژيم غذايي محدود، فعاليت بدني شديد يا دارودرماني باشد بلكه بايد تغييرات آهسته و پيوسته در شيوه زندگي باشد. (شكل٣)

مطلب مشابه: دارو درمانی چاقی (قسمت اول)

ترجمه: دکتر مرتضی شفقی خالکی

حجم فایل: 223KB

به اشتراک گذاری

Leave a Comment