دارو درمانی چاقی قسمت اول

مقدمه

امروزه چاقي به مشكلي فراگير در كشورهاي صنعتي و در حال توسعه تبديل شده است. درمان چاقي با استفاده از رژيم هاي غذايي و تغييرات رفتاري عملاً شكست خورده است. در چنين وضعيتي، دارودرمانی چاقی مي تواند به عنوان جايگزيني مناسب به كار رود. البته تاريخچه درمان دارويي نيز، تاريخچه چندان موفقي نبوده است.

در گذشته، دي نيتروفنل، با اثرات سمي اش، داروهاي شبه آمفتامين با خواص اعتيادزايي شان، نمونه هايي منفي از داروهاي ضدچاقي موثر ولي خطرناك بودند. اخيراً نيز دو داروي پرمصرف با نام هاي فن فلورامين و دكس فن فلورامين، به خاطر عوارض جانبي شديد، مثل افزايش فشار خون ريوي و فيبروز دريچه هاي قلبي، از بازار جمع آوري شدند. عوارض مشابه، قبلاً نيز با داروي Aminorex ،يك داروي مقلد سمپاتيك غيرمستقيم، كه بين سالهاي ١٩٦٥ تا ١٩٧٢ به عنوان سركوب كننده اشتها استفاده مي شد، ديده شده بود. در چند سال گذشته، تنها دو دارو با نام هاي Orlistat (با نام تجاري Xenical)  و  Sibutramine (با نام هاي تجاري   Meridia و Reductil) براي درمان چاقي در بلندمدت تأييد شده اند، به تازگي نيز داروي Rimonabant (با نام تجاري  Acomplia )  به بازارهاي جهاني راه يافته است.

 پيشرفت هاي قابل توجهي كه در تشريح تنظيم توازن انرژي صورت گرفته است، هنوز در برنامه هاي تحقيقاتي شركت هاي داروسازي نمود پيدا نكرده است. علاوه بر اين، به رغم پيشرفت هاي قابل توجهي كه در فيزيولوژي و پاتوفيزيولوژي چاقي صورت گرفته است، تنها چند داروي جديد در حال گذراندن مراحل مختلف مطالعات باليني هستند.

 در اين مقاله، خواص فارماكولوژيك داروهاي ضدچاقي مورد بحث قرار گرفته است و برخي داروها، كه در مراحل مطالعات پيش باليني و باليني هستند نيز معرفي شده اند. فعاليت هايي نيز كه در حال حاضر در كشف داروهاي جديد در حال انجام است نيز با معرفي نمونه هاي انتخابي، توضيح داده شده اند. در پايان نيز، دارودرماني چاقي، در برابر ساير دستاوردهاي درمان چاقي، مورد مقايسه قرار گرفته است.

 چاقي به عنوان يك مشكل پزشكي

امروزه كاملاً پذيرفته شده است كه چاقي فراتر از يك مشكل مربوط به زيبايي است. روشن شده است كه تجمع چربي هاي اضافي، با بيماري هاي خطرناكي كه مي توانند منجر به افزايش ميزان مرگ و مير شود، مرتبط است. برخي از اين بيماري ها مي تواند به طور موفق درمان شوند، براي مثال هايپرتانسيون(فشارخون بالا)، ديابت نوع دوم و ديس ليپيدمي (چربي خون بالا)، از جمله بيماري هاي مرتبط با چاقي هستند كه به طور موفق با دارودرماني قابل كنترل هستند. بنابراين، افزايش شيوع چاقي مي تواند به افزايش چشمگير هزينه مراقبت هاي پزشكي منجر شود. بنابراين، اگر درمان عوامل خطرساز فردي مرتبط با چاقي را بتوان با درمان خودچاقي جايگزين كرد، بسيار مفيد خواهد بود. داروهاي ضدچاقي كارآمد و ايمن، مي توانند انتخاب اول درمان و پيشگيري از بيماري هاي مختلفي كه با چاقي ايجاد يا وخيم تر مي گردند، باشد. مشخص شده است كه حتي كاهش نسبتاً كم در وزن بدن، منجر به بهبود چشمگير سطح سلامتي مي شود.

 يك كاهش ٥ تا ١٠ درصدي در وزن بدن، مي تواند موجب كاهش چشمگير فشارخون در بيماران مبتلا به هايپرتانسيون و بهبود سطح قند خون آن ها و بهبود سطح قند خون در بيماران مبتلا به ديابت گردد. البته هنوز مشخص نشده است كه آيا اثرات چنين تغييرات كوچكي در وزن، بعد از اينكه وزن تثبيت شد، باز هم باقي مي ماند يا اثرات مفيد آن، به فاز ديناميك كاهش وزن محدود مي شود. در هر صورت، مطلوب خواهد بود كه داروهاي ضدچاقي آينده، اثربخشي بيشتري نسبت به داروهاي موجود داشته باشند. اگر چنين اثربخشي بالاتري حاصل نشود، بايد به عنوان جايگزين، داروهاي طراحي گردد كه نه تنها توده چربي را كاهش مي دهند، بلكه بر اهداف دارويي ديگري نيز عمل كنند. چنين داروهايي نه تنها به عنوان ضدچاقي مورد استفاده قرار خواهند گرفت، بلكه بر تمام يا برخي موارد سندرم متابوليك نيز مؤثر خواهند بود. هرچند ضوابط متعددي براي تعريف سندرم متابوليك وجود دارد كه موجب مي شود كمتر به عنوان انديكاسيوني براي توسعه داروها مناسب باشد (چرا كه سندرم متابوليك ممكن است در افراد غيرچاق نيز تشخيص داده شود.)

ويژگي هاي يك داروي ضدچاقي ايده آل

 هدف عمده دارودرماني چاقي، كاهش وزن بدن، به وسيله كاهش انتخابي توده چربي بدن است. يك داروي ضدچاقي ايده آل، بايد قادر باشد بيش از يك رژيم غذايي كم كالري، وزن بدن را كاهش دهد، ضمن اينكه داروهاي ضدچاقي نبايد مكانيسم هاي غيرمعمولي را القاء كنند كه در درمان درازمدت، اثربخشي آنها را محدود كند. همچنين بايد اين قابليت را داشته باشد كه همراه با داروها يا مواد فارماكولوژيك ديگر، رژيم غذايي و فعاليت بدني، به طور تركيبي استفاده شود. علاوه بر اين، چنين دارويي بايد به خوبي تحمل شده و در درازمدت نيز فاقد سميت باشد. همچنين يك داروي ضدچاقي نبايد اثرات منفي روي بيماري هاي مرتبط با چاقي داشته باشد و خواص فارماكوكنيتيك آن به گونه اي باشد كه يك بار در روز و به طور خوراكي تجويز گردد تا پذيرش خوب بيماران را به همراه داشته باشد.

دارو دزمانی چاقی قسمت اول تصویر یک

شكل ١ :هموستاز انرژي وابسته به توازن بين دريافت و مصرف انرژي است. اجزاي اصلي تعيين كنندة دريافت انرژي اشتها و جذب روده اي هستند.

مصرف انرژي وابسته به ترموژنز و متابوليسم است. اندازة قسمت ذخيره اي بدن، مثل بافت چربي، نتيجة تعادل طولاني مدت بين دريافت و مصرف انرژي است. هر چند بافت چربي مي تواند به طور مستقيم توسط عوامل كنترل كننده تكثير و آپوپتوز آديپوسيت ها يا تأمين خوني از طريق اثر روي آنژيوژنز، تحت تأثير قرار گيرد. داروهاي موجود در بازارها فعلي، دريافت انرژي را تغيير مي دهند. اين داروها يا با كاهش اشتها يا با كاهش جذب ليپيدها در روده عمل مي كنند. ساير داروها كه از مسيرهاي ديگر عمل مي كنند در مرحله مطالعات پيش باليني يا باليني هستند.

 

طراحي داروهايي كه توده چربي بدن را كاهش دهند، بدون آنكه ساير عملكردهاي بدن را تحت تأثير قرار دهند، دشوار است. هموستاز انرژي، نتيجة يك توازن هماهنگ بين جذب انرژي و مصرف آن است و لازم است كه هميشه با ساير اعمال بدن كه نيازمند تأمين انرژي كافي هستند مثل مكانيسم هاي دفاع ميزبان يا توليدمثل سازگار گردد. بنابراين، مداخله دارويي در توازن انرژي، همواره به تغييرات جبراني در جذب يا مصرف انرژي منجر مي شود.

از آنجا كه انتظار مي رود درجه پاسخ غيرمعمول به يك دارو، نسبت به اثربخشي آن نسبي باشد، چنين مكانيسم هايي محدوديت بيشتري را نسبت به آنچه كه با دارودرماني قابل دسترس است، اعمال مي كنند. علاوه بر اين، برخي از اجزاء متابوليسم انرژي، مثل دريافت غذا يا فعاليت بدني، اعمال پيچيده رفتاري هستند كه به طور قوي تحت تأثير عوامل محيطي و اجتماعي قرار دارند، لذا در انسانها نسبت به مطالعات حيواني، جنبه هاي بيشتر مي بايد مورد توجه قرار گيرد. در مجموع، دستيابي به همه اين ضروريات دشوار است. لذا استانداردهاي بالايي براي اثربخشي و ايمني براي يك دارو كه نه تنها در بيماران داراي عوارض، بلكه در بيماران بدون عوارض نيز مصرف خواهد شد، ضروري است. علاوه بر اين ها، احتمال استفاده نادرست از داروهاي ضدچاقي، بيشتر از ساير داروهاست، لذا لازم است استانداردهاي ايمني شديدتري نسبت به ساير داروها در مورد اين داروها وضع گردد. ضمن اينكه بايد توجه داشت كه بررسي ايمني و تحمل دارو در مطالعات باليني به دقت كنترل شده، باز هم نمي تواند پروفايل ايمني يك دارو را در استفاده باليني گسترده منعكس كند. به علت ضوابط انتخابي به كار گرفته شده عوامل خطرساز كمتري دارند. آنها همچنين نسبت به جامعه عادي با دقت و شدت بيشتري مورد مراقبت و بررسي هاي پزشكي قرار مي گيرند.

فارماكولوژي توازن انرژي

در اصل، سه روش كلي براي دستيابي به اثر ضدچاقي وجود دارد: كاهش دريافت انرژي، كاهش ذخيره انرژي يا افزايش مصرف انرژي.(شكل ١) اين اثرات مي توانند از طريق مكانيسم هاي اختصاصي كاملاً مختلف حاصل شوند. تمام داروهاي موجود و بيشتر داروهايي كه در حال حاضر در مرحله مطالعات باليني حضور دارند، به دسته اول تعلق دارند و به وسيله كاهش اشتها يا مهار جذب در روده عمل مي كنند. مقايسه خواص عمده سه داروي موجود در بازار يعني Sibutramine، Orlistat و Rimonabant در جدول شماره يك آورده شده است. اين داروها در مطالعات باليني كنترل شده با دارونما و تصادفي مورد مطالعه قرار گرفته و براي تجويز بلندمدت تأييد شده اند.

 

داروهاي ضدچاقي موجود در بازار

ـ Orlistat

اين دارو، با نام تجاريR Xenical ،يك مشتق هيدروژنه شده Lipstatin (يك مهاركننده ليپاز به دست آمده از باكتري ها) است. اين دارو در مجراي روده عمل مي كند و فعاليت ليپاز معدي روده اي را مهار مي كند. تنها مقدار كمي از دارو، بعد از تجويز خوراكي جذب مي شود كه موجب مي شود اين دارو ايمني بالايي داشته باشد. Orlistat در يك رفتار وابسته به دوز، با مهار تجزيه تري گليسيريد هاي هضم شده، مقدار چربي جذب شده در روده ها را كاهش مي دهد.

در روزهاي روزانه بين ٤٠٠ تا ٦٠٠ ميلي گرم، بيشترين اثربخشي دارو ديده مي شود و حدود ٣٢ درصد چربي هضم شده به وسيله مدفوع دفع مي گردد. دوز استاندارد Orlistat ،برابر mg ١٢٠ سه بار در روز است. Orlistat در چندين مطالعه باليني دوسوكور كنترل شده با دارونما، براي دوره هاي زماني بيش از دو سال مورد مطالعه قرار گرفته است. اين مطالعات نشان دادند كه كاهش وزن بدن به ميزان ٨٩/٢ كيلوگرم (تصحيح شده با تغييرات وزني در گروه دارونما) بعد از ١٢ ماه درمان حاصل مي شود. بيشتر اين كاهش وزن، در شش ماه اول درمان ايجاد شده بود و متعاقب آن تا زماني كه درمان ادامه پيدا مي كرد، وزن تثبيت شده و در همان وضعيت كاهش يافته باقي مي ماند.

اين اثر متوسط روي وزن بدن براي بهبود چندين پارامتر متابوليك كافي بود. يك آناليز گذشته نگر نشان داد كه اين ميزان كاهش وزن مي تواند سطوح خوني كلسترول و تري گليسريد را كاهش داده، تحمل گلوكز خوراكي را بهبود بخشيده و فشار دياستولي و سيستولي را كاهش دهد. كاهش در كلسترول LDL خون، از آنچه بر اثر كاهش در وزن بدن، به تنهايي، انتظار مي رفت. بيشتر بود. اين مورد مي تواند معلول اين واقعيت باشد كه نحوه اثر Orlistat كاهش جذب چربي موجود در رژيم غذايي است. عمده اثرات ناخواسته Orlistat نتيجة مكانيسم عمل آن است. چربي هضم نشده در مجراي روده باقي مانده و موجب دفع مدفوع چرب، نفخ و بي اختياري در دفع مدفوع مي شود. اين عوارض جانبي مي تواند با غذاهاي حاوي مقادير بالاي چربي افزايش يابد. بسياري از عوارض جانبي معدي روده اي در شروع دوره درمان اتفاق مي افتد و با ادامه درمان ناپديد مي شوند. اورليستات در حال حاضر در داروخانه هاي كشور عرضه شده است.

ـ sibutramine

Sibutramine   با نام هاي تجاري Meridia و Reductil مهاركننده مركزي باز جذب نوراپي نفرين، سروتونين و با درجه كمتر دوپامين است. اين دارو به طور عمده يك سركوب كننده اشتها است، اما مي تواند مصرف انرژي را نيز افزايش دهد. درمان درازمدت با sibutramine  منجر به كاهش وزن بدن مي شود كه بيشتر اين كاهش وزن در ٦ ماه نخست درمان اتفاق مي افتد. درمان طولاني مدت با اين دارو به حفظ اين كاهش در وزن بدن كمك مي كند.

بر پايه نتايج حاصل از مطالعات باليني تصادفي كنترل شده با دارونما، با دوزهاي ١٠ تا ٢٠ ميلي گرم sibutramine در روز به مدت ٤٤ تا ٥٤ هفته، به طور متوسط ٤٥/٤ كيلوگرم كاهش وزن مشاهده مي شود. اين مقدار كاهش وزن، تفاوت قابل توجهي با ميزان كاهش وزن ناشي از مصرف orlistat  ندارد. چندين پارامتر متابوليك، در طول درمان با sibutramine بهبود مي يابند. در يك مطالعه باليني يك ساله كنترل شده با دارونما، كاهش كمي در گلوكز پلاسما و هموگلوبين گليكوزيله مشاهده شد.

 سطوح كلسترول HDL كمي افزايش و سطح تريگليسيريد پلاسما كاهش يافت. در حين مطالعه مشخص شد كه فشار خون سسيتولي و دياستولي به ترتيب به ميزان ٦/٤ و ٨/٢ ميلي متر جيوه افزايش يافت و تعداد ضربان قلب تا ٩/٥ ضربه در دقيقه افزايش يافت (همه نتايج با تغييرات مرتبط با گروه دارونما تصحيح شده اند). در چندين مطالعه كوتاه مدت تر (٣ تا ٦ ماهه). تغييرات فشار خون بين يك كاهش مطلق و افزايش مطلق تغيير كرد، اما همواره افزايش تعداد ضربان قلب مشاهده شد.

 اثرات قلبي عروقي sibutramine ،احتمالاً به طور مستقيم با مكانيسم عمل آن مرتبط است و مي تواند به عنوان نتيجه اثرات محيطي آن، مثل مهار باز جذب نوراپي نفرين در پايه هاي اعصاب سمپاتيك در آرتريول ها توضيح داده شود. در سيستم عصبي مركزي، همين مكانيسم عمل نتايج متضادي را القاء مي كند. افزايش نور اپي نفرين در ساقه مغز، جريان خروجي سمپاتيك را به اندام هاي محيطي از طريق گيرنده هاي آلفا ـ ٢ كاهش مي دهد. اثر مشابهي را مي توان با آگونيست هاي مستقيم گيرنده آلفا ٢ ـ مثل كلونيدين و آلفا ـ متيل دوپا مشاهده كرد. پاسخ هموديناميك نهايي به sibutramine ،نتيجه توازن بين اثرات محيطي و مركزي آن است و به تُن پايه سمپاتيك وابسته است.

جدول ١ :مقايسه ويژگي هاي فارماكولوژي اورليستات، سيبوترامين و ريمونابنت. اين داروها تنها داروهايي هستند كه در حال حاضر براي استفاده طولاني مدت در چاقي در بازار دارويي موجودند.

جدول ٢ ـ نمونه هاي انتخابي از داروهاي ضدچاقي در توسعه باليني

دارو درمانی چاقی قسمت اول جدول 2

در حالي كه هنوز نشان داده نشده است كه آيا عملكردهاي مركزي sibutramine در بيماران مبتلا به بيش فعالي سيستم عصبي سمپاتيك مفيد است يا خير. مداركي وجود دارد كه عملكردهاي قلبي عروقي محيطي آن، حداقل تا حدودي، اثرات مفيد كاهش وزن را نسبت به خطرات قلبي عروقي آن برتر مي كند. يك مطالعه باليني بزرگ با عنوان، مطالعه نتايج قلبي عروقي SCOUTsibutramine ، برای روشن کردن این مسائل در حال انجام است. اين دارو در حال حاضر، از طريق مراكز تك نسخه اي كشور قابل تهيه است.

ـ Rimonabant

اين داروي جديد، با نام تجاري Acompia ، در سال ٢٠٠٦ به بازار عرضه شده است. Rimonabant به دسته جديدي از داروهاي ضدچاقي به نام «مهاركننده هاي گيرنده كانا بينوئيد ١ـ  يا «مهاركننده هاي CB-1»  تعلق دارد. اثرات تحريك كنندگي اشتها توسط كانابيس (حشيش)، سالهاست كه شناخته شده است. هر چند تنها مطالعات اخير با مهاركننده هاي فارماكولوژيك گيرنده هاي CB-1  ،نقش كانابينوئيدهاي درونزاد (آناكانابينوئيدها) را در تنظيم اشتها اثبات كرده اند. كاهش در وزن مشاهده شده با مصرف Rimonabant ،به همان اندازه اي است كه با داروهاي موجود قبلي، يعني Orlistat و Sibutramine مشاهده شده است. اين دارو در چند كارآزمايي باليني دوسوكور كنترل شده با دارونما، همراه با رژيم غذايي كم كالري، با دوزهاي ٥ و ٢٠ ميليگرم، به مدت بيش از دو سال مورد مطالعه قرار گرفته است.

در يك مطالعه باليني اروپايي (به نام اختصاري RIO (بيماران با شاخص توده بدني (BMT) بالاي m٢/kg ٣٠ ،يا BMT بالاي m٢/kg ٢٧ همراه با ديس ليپدمي و/يا هايپرتانسيون درمان شده يا نشده، به مدت يك سال Rimonabant را مصرف كردند. كاهش وزن نهايي، در گروه شاهد (گروه دارونما) ٣/٤ برابر ٥ mg دوز با Rimonabant گروه در، ١/٨ kg برابر كيلوگرم و در گروه mg ٢٠ دارو، برابر ٦/٦ كيلوگرم بود. به عبارت ديگر، Rimonabant با دوز بيشينه خود mg ٢٠ در روز معادل ٨/٤ كيلوگرم بيش از دارونما، وزن را كاهش داد. علاوه بر اين، با دوز mg ٢٠ ،سطح كلسترول HDL ،تري گليسيريد و مقاومت به انسولين نيز بهبود يافت.

شايعترين عارضه جانبي تهوع و اسهال بود. ضمن اينكه اختلالات خلقي در گروهي كه دوز mg ٢٠ دارو را مصرف مي كردند شايعتر از ساير گروهها بود. در يك مطالعه باليني جديد، Rimonabant به مدت ١٢ ماه با دوز mg ٥ و mg ٢٠ در بيماران چاق مبتلا به ديس ليپيدمي، همراه با يك رژيم غذايي كم كالري تجويز شد. در دوز mg ٢٠ دارو توانست كاهش وزن چشمگيري در بيماران ايجاد كند، ضمن اينكه كاهش محسوسي نيز در مشكلات جانبي بيماران ايجاد كرد. كاهش وزن در ٩ ماه اول درمان اتفاق افتاد و در ماه هاي بعدي تثبيت شد. در پايان مطالعه، ميزان كاهش وزن در گروه دارونما ٣/٢ كيلوگرم، در گروه داروبا دوز mg ٥ برابر ٢/٤ كيلوگرم و در دوز mg ٢٠ دارو برابر ٦/٨ كيلوگرم بود.

علاوه بر اين، تري گليسيريد پلاسمايي كاهش يافته و كلسترول HDL افزايش يافت. همچنين توزيع اندازه ذرات LDL به سمت اندازه هاي بزرگتر تغيير موضع داد. علاوه بر اين، تحمل گلوكز نيز در بيماران بهبود يافت. سطوح پلاسمايي آديپونكتين به طور چشمگيري افزايش يافت، در حالي كه لپتين و پروتئين C واكنشي CRP كاهش يافتند. فشار خون سيستولي و دياستولي، بعد از مصرف دوز mg ٢٠ دارو، به ويژه در بيماران مبتلا به هايپرتانسيون، كاهش پيدا كرد. اثرات مفيد Rimonabant روي عوامل خطرساز، ممكن است تنها ناشي از كاهش وزن القاء شده به وسيله اثر سركوب كنندگي اشتهاي آن نباشد، بلكه به اثرات محيطي دارو مربوط باشد. براي مثال، افزايش سطوح پلاسمايي آديپونكتين، تنها به طور نسبي مي تواند به وسيله كاهش وزن تنها توضيح داده شود. در چندين مطالعه به خوبي كنترل شده، Rimonabant نشان داده است كه موجب افزايش بيشتري در كلسترول HDL نسبت به آنچه كه از كاهش وزن ناشي از مصرف دارو اتفاق مي افتاد، مي شود. به طور مشابه، بهبود در سطوح HbAlC بيشتر از آن چيزي است كه از كاهش وزن تنها ديده مي شود. اين اثرات اضافي، شايد به طور مستقيم از طريق مهار گيـــرنده هاي CB-1 محيطي يا به طور غيرمستقيم از طريق افزايش غلظت پلاسمايي اديپونكتين اتفاق مي افتد. Rimonabant نشان داده كه به خوبي تحمل مي شود.

ميزان قطع كامل مصرف دارو در مورد دارو و دارونما يكسان بوده است، هر چند در گروه مصرف كننده دوز mg ٢٠ دارو، بيماران بيشتري به علت عوارض جانبي (شامل افسردگي، اضطراب و تهوع)، نسبت به ساير گروه ها، مصرف دارو را قطع كردند. عوارض جانبي در بيماراني كه مطالعه را ادامه دادند، در گروه مصرف كننده mg ٢٠ دارو، از گروه مصرف كننده دارونما بيشتر و شامل تهوع، گيجي و اضطراب بود. اين واقعيت كه بيش از سيزده هزار بيمار تاكنون در مطالعات باليني Rimonabant شركت كرده اند (٦٦٠٠ نفر در مطالعات باليني مربوط به چاقي و ٧٠٠٠ نفر در مطالعات باليني مربوط به ترك سيگار) يك پايه قوي براي ارزيابي ايمني اين دارو ايجاد مي كند. هرچند هنوز بايد نشان داده شود كه اين دارو در جمعيت چاق عمومي نيز به خوبي تحمل مي گردد يا خير؟

 عوارض جانبي مرتبط با سيستم عصبي مركزي مهمترين نگراني مربوط به اين داروست، اما مشكلات قلبي عروقي را نيز نمي توان ناديده گرفت. مهار گيرنده CB-1  با Rimonabant، اثرات خطرناكي در مدل موشي ايسكيمي ميوكارد داشته است. در سه مدل حيواني هايپرتانسيون مختلف، مهار گيرنده هاي CB-1  فشار خون را افزايش داد، در حالي كه در موش هاي با فشارخون طبيعي چنين اثري مشاهده نشد. به تبع آن، مهار گيرنده هاي CB-1  در چنين شرايطي مي تواند خطرناك باشد. يك مطالعه باليني بزرگ بر روي اثرات Rimonabant بر توسعه آرترواسكلروز كرونر، اخيراً شروع شده است و ممكن است حداقل به برخي از اين سئوالات پاسخ دهد.

ساير داروها

تعدادي از داروهاي قديمي، براي استفاده كوتاه مدت در بازار موجودند. اغلب آنها به دسته اي از داروها به نام «داروهاي مقلدسمپاتيك» تعلق دارند. به عنوان مثال. در آلمان، فنيل پروپانل آمين Recatol ،نورپزودوافدرين Mirapront يا آمفپرامون  Regenon  در بازار موجودند. اثر مهاركنندگي اشتهاي اين داروها معمولاً بعد از چند هفته كاهش مي يابد، علاوه براين، اين داروها نسبت به داروهاي ضدچاقي جديدتر، كمتر مورد مطالعه قرار گرفته اند و عوارض جانبي آنها به خوبي شناخته نشده اند. براي مثال، اخيراً FDA مراحل جمعآوري فنيل پروپانل آمين را از بازار دارويي آمريكا طي مي كند. از آنجا كه اين داروها تنها براي درمان كوتاه مدت اجازه مصرف دارند، ارزش درماني آنها محدود است. چندين داروي بدون نسخه، شامل فرآورده هاي هاميوپاتي مثل Cefamadar  براي كاهش وزن در بازار موجودند. مكانيسم عمل هاي مختلفي براي اين فرآورده ها ذكر مي شود، به رغم عدم وجود مستندات كافي در مورد ايمني و اثربخشي آنها، اين داروها به طور وسيع مورد استفاده قرار مي گيرند.

داروهاي موجود در مراحل مطالعات باليني

توسعه موفقيت آميز Rimonabant ،به وسيله شركت Sonafi Aventis – چندين شركت داروسازي ديگر را براي كشف و توسعه آنتاگونيست هاي اختصاصي CB-1  ترغيب كرده است مثل دو داروي   CP -945 و Cp -958 توسط شرکت Pfizer (جدول شماره 2)  البته خيلي زود است كه گفته شود اين تركيبات داراي برتري هايي نسبت به Rimonabant هستند يا خير! يكي از جديدترين تغييرات در طراحي اين دسته از داروها، طراحي داروهايي است كه اثرات محيطي خالص دارند ( آنتاگونيست هاي CB-1  فاقد اثرات مركزي)

 البته بايد توجه داشت كه احتمالاً چنين تركيباتي داراي اثربخشي كمتري در مهار اشتها هستند. از آنجا كه كاهش وزن ايجاد شده با Rimonabont  خيلي بهتر از Orlistat و Sibutramine نيست، لذا كاهش بيشتر در اثر بخشي چنين داروهايي، ممكن است ثبت آنها به عنوان داروي جديد را با مشكل مواجه كند.

 يك داروي سركوب كننده اشتهاي ديگر موجود در مطالعات باليني APD-356  است كه آگونيست گيرنده 5-HT2c است (جدول شماره ٢) چنين تركيباتي ممكن است اثرات ضد اشتهايي قابل مقايسه با داروهاي مهار كننده بازجذب 5-HT داشته باشند، اما به علت انتخابي بودن براي زيرگونه 5-HT2c بايد عوارض جانبي كمتر داشته باشند. به دلايلي مشابه، اين داروها بايد اثرات سمي كمتري نسبت به فن فلورامين و دكس فن فلورامين داشته باشند.همانطور كه گفته شد، فن فلورامين و دكس فن فلورامين، به علت عوارض جانبي روي سيستم قلبي عروقي، از بازار جمعآوري شده اند. آنتاگونيست هاي هورمون تغليظ كننده ملانين MCH دسته اي ديگر از داروهاي سركوب كننده اشتها و با مكانيسم عمل متفاوت هستند. اين پپتيد MCH به وسيله نورونهاي موجود در هيپوتالاموس جانبي توليد مي شود و به عنوان يك ماده تحريك كننده اشتهاي درونزاد، درگيرنده MCH-1  عمل مي كند.

بنابراين آنتاگونيست هاي  MCH-1  موجب القاي بي اشتهايي مي شوند. داروهايي از اين دسته در مراحل پيش باليني و يا اوايل مطالعات باليني هستند (مثل داروي   Gw856464در فاز I مطالعه باليني) (جدول شماره ٢) ـ داروهايي كه تخليه معده را دچار تاخير مي كنند مي توانند موجب افزايش سيري شوند. چنين مكانيسمي ممكن است در اثر بي اشتهايي ايجاد شده توسط داروي Pramlintide ،يك آنالوگ آميلين كه در درمان ديابت نوع ٢ مصرف مي شود، موثر باشد. سركوب اشتها با اين مكانيسم، مي تواند موجب تاييد آن به عنوان يك داروي ضدچاقي شود (اين دارو با اسم AC137  در فاز ٢ كارآزمايي باليني است) (جدول شماره ٢.( مهاركننده هاي ليپازهاي معدي روده اي مي توانند بيشترين اثربخشي را در كاهش وزن داشته باشند.

البته كاهش عوارض جانبي آنها، مي تواند يك مزيت باليني براي داروهاي جديد باشد. به نظر مي رسد ALT-962،  (CetilistaT R)  بهتر از Orlistat تحمل مي شود. اين دارو كه در فاز ٣ كارآزمايي باليني حضور دارد احتمالاً نسبت به Orlistat موفقيت بيشتري را در بازار دارويي كسب خواهد كرد. (جدول شماره 2)

AOD9604 (در فاز ٢ كارآزمايي باليني). يك فراگمان هورمون رشد انساني است كه اثر انتخابي روي بافت چربي دارد و موجب افزايش سوخت و سوز چربي مي شود (جدول شماره ٢) اين دارو فاقد اثرات تومورزايي و ايجاد ديابت هورمون رشد است. اين اثرات هورمون رشد موجب شده است كه نتوان از آن به عنوان داروي ضدچاقي در طولاني مدت استفاده كرد.

 

ادامه مطلب: دارو درمانی چاقی (قسمت دوم)

ترجمه: دکتر مرتضی شفقی خالکی

به اشتراک گذاری

Leave a Comment